Гату В. Кришнавени

1 Епидемиологично изследователско звено, CSI Holdsworth Memorial Hospital, Майсур, Индия

майката

Кришнамачари Сринивасан

2 Отдел за психично здраве и невронауки, Изследователски институт „Сейнт Джонс“, Бангалор, Индия

Резюме

Въведение

Предполага се, че редица биологични, екологични и социални фактори през различните етапи от живота могат да доведат до вариации в реактивността на стреса сред различните индивиди и по този начин податливост към бъдещо развитие на болести (6). Феталната HPA ос реагира и се влияе от външни стимули (7). Съществуват доказателства както от проучвания върху хора, така и върху животни, че няколко фактора, свързани със стила на живот по време на бременност, които включват диета на майката, режим на сън и физическа активност, могат да повлияят на програмирането на плода чрез промени в активността на феталната HPA ос (8–10). Сред факторите на стила на живот, храненето на майката по време на пренаталния период е важен програмен сигнал, който има трайни ефекти върху изключената пролет (11). Настоящият преглед изследва наличните доказателства, свързващи нарушеното майчино вътреутробно хранене с реакциите на стрес на потомството, с особен акцент върху проучвания в Индия, които изпитват ескалиращо разпространение на НИЗ.

Произходът на здравето и заболяванията в развитието

Хипотезата за развитието на здравето и заболяванията (DOHaD) предполага, че нарушеното хранене по време на критичните етапи на развитието на плода води до трайни промени в структурата и функцията на ключовите физиологични системи (програмиране) (12). Полученият фенотип предлага максимални шансове за оцеляване при наличното хранене, като запазва мозъчния растеж за сметка на други висцерални системи (пестелив фенотип). Въпреки това се предлага същият фенотип да предразполага индивида към инсулинова резистентност, диабет тип 2 и други НИЗ, когато е изложен на „излишно“ хранене в по-късен живот. Тази програмна хипотеза, често наричана хипотезата на Баркър, гласи, че несъответствието между вътрематочната и извънматочната среда води до раждане на дете, което е неадекватно приспособено за функциониране в извънматочната среда и следователно е изложено на риск за по-късно развитие на хронични медицински състояния като НИЗ (13).

Хипотезата за фетално програмиране първоначално е описана от Дейвид Баркър и колеги, които показват, че сред възрастните във Великобритания разпространението на диабет тип 2 и коронарна болест на сърцето е по-високо при лица с по-ниско тегло при раждане (14, 15). Подобни констатации за връзка между по-ниско тегло при раждане и по-висок риск от коронарна болест на сърцето са наблюдавани в проучване от Майсор, Южна Индия (16). Впоследствие тези констатации бяха повторени в много различни популации.

По-специално, проучвания от Кохорта на раждането в Хелзинки, Финландия показват асоциации с по-ниски размери при раждане (тегло и пондерен индекс) и на 1 година (тегло, височина и индекс на телесна маса) с по-високо разпространение на коронарна болест на сърцето (17). Неотдавнашно проучване от Хелзинки също показа, че хората, родени в малка гестационна възраст, имат значително по-висок риск от тежки психични разстройства по време на зряла възраст (18). В друго проучване на Raikkonen et al., Възрастните мъже, които са имали по-малък размер на раждането (тегло, дължина и обиколка на главата) и по-бавен постнатален растеж през първите 2 години от живота, са имали по-лоши когнитивни способности в края на зрялата възраст (19).

Проучванията на холандските гладни зимни семейства показват, че хората, изложени на условия на глад в утробата, са по-склонни да бъдат със затлъстяване и имат по-голямо разпространение на сърдечно-метаболитни заболявания и депресия (20). По този начин хипотезата на DOHaD сега обхваща както недохранването на майката, така и прекомерното хранене (напр. Гестационен захарен диабет/GDM) като играеща решаваща роля в феталното програмиране.

Ранен произход на стресовите отговори

Има все повече доказателства от проучвания на Запад, че ранните фактори на живота, включително храненето, могат трайно да променят реакцията на стреса при хората. Това може да е важен механизъм за развитието на хронични заболявания при възрастни. Както е илюстрирано от модела на стрес-диатеза, индивидите, изложени на сходни екологични обстоятелства, реагират съвсем различно и централно място в тази парадигма имат индивидуалните „характеристики на уязвимост“, които определят повишена чувствителност към стресови фактори от околната среда (21). В допълнение, тази повишена чувствителност към стресови фактори от околната среда действа през целия жизнен цикъл и макар да се корени в невробиологията и генетичната чувствителност, се влияе от процесите на развитие и житейския опит и по този начин последствията за индивида се поддържат. От гледна точка на DOHaD индивидуалните „характеристики на уязвимостта“ се формират както от генетиката, така и от вътрематочното програмиране.

Хранене на майката и отговори на стреса

Хранителните вещества за майката са жизненоважни за развитието на плода в утробата. Доказано е, че недохранването на майката е свързано с промени в морфологията на плацентата и притока на кръв, водещи до неадекватно снабдяване на плода с хранителни вещества (35). Предполага се, че нарушеното хранене на плода променя невро-ендокринната структура и функция и въздейства на системите за обратна връзка на HPA ос чрез глюкокортикоидни рецептори (36, 37) и влияе върху реактивността на стреса. Специфични хранителни вещества в майката, включително витамини от група В и холин, играят критична роля при регулирането на експресията и функционирането на фактори, свързани със стрес системата на потомството чрез епигенетични промени (38, 39). Проучванията при хора и животни показват, че нивата на метилиране в промоторните области на глюкокортикоидния рецептор и гените 11β-HSD2 могат да бъдат повлияни от недохранването на майката и/или GDM и да имат неблагоприятни последици за стресовите реакции на потомството (40-42). В следващите раздели ще разгледаме доказателствата, свързващи промененото хранене на майката и неговото въздействие върху системите за биологичен стрес в ранен живот.

Ранни отговори на храненето и стреса - доказателства от животински модели

Едно проучване сред овцете показва, че майчиното хранене и затлъстяването също влияят върху чувствителността и отзивчивостта на оста на HPA (50). Показано е, че модели на овче затлъстяване при майки преди бременността и хранителни излишъци повишават концентрациите на кортизол в плода в сравнение с контролите. По-късно в живота на възрастни, потомството на овце със затлъстяване има по-високи изходни плазмени концентрации на кортизол и по-голям ACTH отговор на хормонално предизвикателство. Това проучване даде първата индикация за дългосрочните ефекти на излагането на плода от прекомерно хранене върху реактивността на стреса.

Доказателства от изследвания върху хора

Няколко проучвания също наблюдават променена сърдечно-съдова реактивност на стрес във връзка със забавяне на растежа на плода. Едно от първите проучвания на тази асоциация сред 104 мъже и 79 жени на възраст ∼26 години в Австралия показва, че реакциите на систоличното и диастоличното кръвно налягане и сърдечната честота към стандартен протокол за психологически стрес са в обратна корелация с теглото при раждане, но само при жени ( 56). За разлика от това, в проучването при деца от Саутхемптън, по-ниското тегло при раждане е свързано с по-голямо системно артериално налягане в покой и по-висока реакция на съдово съпротивление при момчетата (57). При момичетата по-ниското тегло при раждане е свързано с по-кратък период на изтласкване в покой, но няма връзка с реакциите на стрес. В допълнение към доказателствата за специфичните за пола ефекти от програмирането, сред 8-годишните деца във Финландия момичетата са по-склонни да имат по-висок систоличен и диастоличен отговор на кръвното налягане и като цяло по-висока сърдечна симпатикова активност във връзка с по-ниско тегло при раждане (58). Те също имаха по-бавно възстановяване на кръвното налягане след стрес. Момчетата са имали като цяло по-ниска сърдечна симпатикова активност.

По този начин, макар и малко, проучванията при хора са установили постоянна връзка между ранните хранителни експозиции (измерени като тегло при раждане) и индексите на по-късните невро-ендокринни стресови реакции. Освен това първоначалните доказателства предполагат специфични за пола програмни ефекти. В систематичен преглед на ранните ефекти от програмирането върху оста на HPA авторите стигат до заключението, че изглежда има повишена уязвимост сред жените, особено по отношение на реактивността на оста HPA (59). Други изследователи, изследващи ефектите от феталното програмиране върху когнитивните показатели при бебета, също са наблюдавали специфични за пола разлики в резултата (60, 61). Докато биологичната основа на диференцираните ефекти на програмирането на пола все още не е изяснена, предполага се, че това може да бъде свързано със зависимите от пола различия в функцията на плацентата и епигенетичните механизми (62). Освен това, наличието на полови хормони в развиващия се плод може да бъде свързано с наблюдаваните полови разлики в резултата (61, 63).

Индийски сценарий

Индия и други страни от Южна Азия преживяват феноменален ръст на разпространението на диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и други НИЗ, включително депресия. Близо 80 милиона души само в Индия се очаква да развият диабет тип 2 до 2030 г. (1). Някои изследователи са описали индийски фенотип, характеризиращ се с повече обща телесна мазнина в сравнение с кавказците с подобно телесно тегло, а по-ниската чиста телесна маса е свързана с нарастващото разпространение на НИЗ в Индия (64). Смята се, че самият този „тънкомаслен“ фенотип е резултат от широко разпространеното недохранване на плода и неотдавнашния икономически преход, водещ до засилен постнатален растеж. Честотата на GDM също се увеличава бързо сред градските жени, като в момента се оценява разпространението на of15% (65). Това, в допълнение към все още широко разпространените хранителни дефицити при майките, може да създаде двойна тежест на недохранването в матката, както и на прекомерното хранене, което води до множество програмни ефекти върху растящия плод (64). Влиянието на ранната вътрематочна хранителна среда върху развитието на стресовите механизми обаче е малко проучено в Индия.

Единствените проучвания в Индия за програмиране на реакциите на стрес като рисков фактор за НИЗ са от две рождени кохорти в Майсур, Индия. В предварителната работа в Mysore, сутрешните концентрации на кортизол бяха измерени в кохорта от 500 възрастни на възраст 40–60 години, родени в един родилен дом (66). Това проучване показа, че концентрациите на кортизол не са свързани с размера на раждането, но са силно положително корелирани с кардио-метаболитни рискови фактори, включително кръвно налягане, плазмена глюкоза, инсулинова резистентност и серумни концентрации на триглицериди. Тези корелации са по-силни от тези, наблюдавани при белите кавказки популации и се усилват от (засягане) на затлъстяване при възрастни. Предполага се, че високата активност на оста на HPA и поддържането на високи нива на кортизол в лицето на по-голямото затлъстяване може да бъде основната причина за повишени сърдечно-съдови рискове в популациите от Южна Азия.

Впоследствие горните констатации бяха възпроизведени сред по-младите участници в кохортата на Майсур Партенон (67). Подобно на възрастните възрастни, при децата в Майсур (~ 9,5 години), по-високият плазмен кортизол на гладно е свързан със съвременни маркери за кардио-метаболитен риск. За разлика от проучванията от запад, размерът на раждаемостта не е предиктор за концентрацията на кортизол на гладно. Проучванията от Запад обаче показват, че ефектите от феталното програмиране върху оста на HPA са по-очевидни при използването на динамични процедури за стрес тестване (53–58).

Гестационен захарен диабет при майката и сърдечно-съдови стресови реакции при индийските юноши

Горните констатации накараха изследователите в Индия да изследват връзката между хранителния статус на майката и реакциите на стрес на потомството, използвайки динамична парадигма на стреса. Единственото съобщено проучване на тази асоциация тества ролята на вътреутробното прехранване, свързано с GDM на майката, в променените реакции на стреса на потомството (68). Това проучване е проведено сред участници в Кохортата на Партеноните, добре характеризирана кохорта за раждане в болница Мемориал Холсуърт в Майсур (69). Тази кохорта е предназначена да изследва дългосрочните асоциации на GDM на майката с рисковете за сърдечно-метаболитни и психични заболявания на потомството и предоставя надлъжни данни за тази асоциация. Първоначалните проучвания на това проспективно проучване показват, че потомството, родено от майки с GDM, е по-тежко и по-мазно при раждането и показва по-голямо затлъстяване, по-висока инсулинова резистентност и систолично кръвно налягане в сравнение с контролното потомство (потомство, родено от майки без GDM и бащи с диабет) през детството. Асоциациите са по-слабо изразени при потомството на бащите с диабет, като по този начин се набляга на допълнителните рискове, свързани с вътрематочната експозиция на хипергликемия над и над генетичната предразположеност.

Когато участниците са били на възраст .5 13,5 години, изследването на Партенон изследва техните кортизол и сърдечно-съдови реакции на остър стрес, предизвикан от TSST за деца (68). За теста юношите изпълниха по 5 минути публично говорене (въображаемо разказване на история) и задача за умствена аритметика (серийно изваждане) пред двама непознати възрастни, действащи като „съдии“ (стресор). Слюнчените проби бяха събрани преди и след индуцирането на стрес. Сърдечно-съдовите параметри се измерват непрекъснато преди теста по време на неутрални условия (изходно ниво) и по време на индукция на стрес, както беше съобщено по-рано. В рамките на кохортата поколения от майки с GDM проявяват по-голямо систолично кръвно налягане (с 5.6 mmHg по-високо от това на контролите), сърдечен обем (0.5 L/min) и ударни обеми (4.0 ml) и по-нисък общ периферен отговор на стрес (125 dyn s/cm5) от контролите (68). Асоциациите не бяха силни сред потомството на бащите с диабет в сравнение с контролите. Няма връзка между родителската хипергликемия и реакциите на кортизол към стрес. Авторите предположиха, че програмирането на реакция на стрес може да бъде един от пътищата, по които майчиното прехранване увеличава риска от НИЗ на потомството.

Състояние на микроелементите на майката и модулация на автономната нервна система при деца

По този начин се изискват надлъжни проучвания, за да се разберат напълно ранните ефекти на програмирането върху модулацията на ANS на плода и детството и неговите последици за по-късното развитие на НИЗ.

Предложени пътища, свързващи пренаталното хранене на майката и променената реактивност на стреса при хората

Предложени са редица механизми, които да лежат в основата на ранното хранително програмиране на НИЗ. Нарастващият плод зависи от майката за своите хранителни нужди и следователно не е изненадващо, че всяка промяна в хранителния статус на майката или снабдяването му с концептуса ще окаже влияние върху оптималния растеж на плода. Предполага се, че когато има лошо хранително снабдяване, растящият плод се адаптира към неблагоприятни условия, като дава приоритет на растежа на мозъка, който е жизненоважен за оцеляването, като по този начин компрометира растежа и функциите на „по-малко важните“ инсулиночувствителни органи като панкреаса, черния дроб и скелетните мускули (13). Тази приоритизация може да се осъществи чрез преразпределение на притока на кръв към жизненоважни органи, намалена секреция на анаболни хормони като инсулин и инсулиноподобни растежни фактори (IGF) или повишено производство на кортизол, насърчаваща ранната диференциация и компрометираща висцералния и мускулно-скелетния растеж на корема. Предполага се, че тези органи „не успяват” да функционират в лицето на метаболитно натоварване в по-късен етап (напр. Затлъстяване), водещо до заболяване (81).

Ранните епигенетични модификации могат да бъдат друг механизъм за ранното програмиране. Епигенетичните промени са наследствени промени в генната експресия без промяна на ДНК последователността. Те се установяват рано по време на феталния растеж и се влияят от фактори на околната среда, включително хранене на майката и метаболитен статус (82). Епигенетичните модификации медиират диференциална фенотипна експресия на генотип и по този начин могат да стоят в основата на развитието на НИЗ.

Механизмът за връзката между преяждането на майката и реакцията на стрес не е ясен. Изследванията на животински модели показват постоянни промени в структурата и функцията на хипоталамуса във връзка с диабета на майката (94); стимулиращите центрове както за оста HPA, така и за симпатиковата нервна система са разположени в хипоталамуса. GDM при майката може да предизвика промени в метилирането на ДНК, както при състояния на хранителен дефицит (95). Перинаталната хиперинсулинемия може също да предизвика анксиогенно поведение до стрес в по-късна възраст (96). Фигура 1 изобразява пътищата, описани по-горе.