РЕЗЮМЕ

ВЪВЕДЕНИЕ

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Хранителна намеса. Хранителната добавка беше под формата на високоенергийни и обогатени с витамини/минерали бисквити, произведени от Compact A/S (Берген, Норвегия), идентични с тези, използвани в експерименталния рамо от предишното ни проучване (15). Всички назначени участници получавали ежедневно по 5 високоенергийни бисквити, които съдържали приблизително 1000 ккал и допълнителни витамини и минерали, включително цинк и селен (за повече подробности относно съдържанието, вж. Справка 15). Добавките се дават през първите 2 месеца от лечението на туберкулозата и приемът се наблюдава от поддръжника на лечението на пациента, като се използва специално разработен дневник, проверен от екипа на изследването.

добавки

Събиране на данни и лабораторни процедури. Изследваните медицински сестри използваха стандартизиран въпросник за събиране на информация за социалните демографски характеристики, навиците на тютюнопушенето и консумацията на алкохол. Антропометрични измервания бяха получени при набиране на персонал (ден 0) и в края на интензивната фаза. Теглото се определя с помощта на цифрова везна за претегляне, докато височината се определя с помощта на дъска за височина. Обиколката на средната горна част на ръката (MUAC) и дебелината на кожните гънки на трицепса (TSFT) бяха определени, като се използва съответно лента и дебеломер Harpenden. Индексът на телесна маса (BMI), площта на мускулите на ръката (AMA) и площта на мазнините на ръцете (AFA) бяха изчислени, като се използват следните формули: тегло (kg)/(височина [m]) 2, [MUAC - (TSFT × π)] 2/(4 × π) и [MUAC 2/(4 × π)] - AMA, съответно (16).

Взети са проби от венозна кръв за изследване на ХИВ, определяне на броя на CD4 и генотипиране. ХИВ статусът се определя паралелно с помощта на два теста: SD Bioline HIV-1/2 3.0 (Standard Diagnostics Inc., Kyonggi-do, Южна Корея) и Определяне на HIV-1/HIV-2 (Inverness Medical Innovations Inc., Делауеър, САЩ ). ХИВ коинфекцията се диагностицира, ако и двата теста дават положителен резултат, и ХИВ-отрицателната диагноза се прави, ако и двата теста дават отрицателен резултат. Неопределените резултати бяха разрешени с помощта на ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) (Organon Uniform II; Organon Teknika Ltd., Boxtel, Холандия). Кръв за количествено определяне на CD4 се взима в епруветки от 5 ml EDTA и броят на CD4 след това се определя като клетки/μl с помощта на проточен цитометър Coulter Epics XL-MCL (Beckman Coulter, Brea, CA).

За остатъчната необяснима променливост в данните е използван комбиниран модел на адитивна и пропорционална грешка, а BLQ данните се обработват подобно на метода M6, предложен в референция 22, като се посочва долна граница на количествено определяне (LLOQ/2) с разликата, че само за пробите BLQ беше използвана голяма адитивна грешка, за да се сведе до минимум въздействието на импутацията върху напасването и върху оценките на структурата на грешките при измерванията над LLOQ. OFV, парцелите за добро състояние и визуалните прогнозни проверки ръководят развитието на модела. Устойчивостта на крайните оценки на параметрите беше оценена с непараметричен бустрап.

РЕЗУЛТАТИ

От 469 скринирани пациенти, 100 отговарят на критериите за включване и са включени и рандомизирани за хранителна добавка или не и са проследени в продължение на 2 месеца (фиг. 1). Изходните характеристики на 100 пациенти са показани в Таблица 1. Средната (интерквартилен диапазон [IQR]) е била 35 (29,5; 40,0) години, медианата на ИТМ е 18,8 (17,3; 19,8) kg/m 2 и 58% от пациентите са мъже. Нямаше разлики в изходните характеристики при рандомизираните групи. По време на проследяването 3 пациенти са умрели и 3 са били по подразбиране на стандартната ръка, докато само 1 е починал и 1 по подразбиране е бил на интервенционната ръка. Органичният анион-транспортиращ полипептид, кодиран от SLCO1B1 rs149032, отговорен за разпределението на черния дроб, който е свързан с по-ниска експозиция на рифампин, е идентифициран при 98 (98%) от пациентите, от които 6,0% са от див тип (CC), 46% са хетерозиготни (CT) и 48,0% са хомозиготни (TT).

Блок-схема за белодробни ТБ-позитивни пациенти, рандомизирани да получават хранителна добавка или без добавка и проследени за ефектите от хранителните добавки върху експозицията на рифампин в края на втория месец от интензивната фаза на лечението.

Сравнение на изходните характеристики между 100 пациенти с положителна храчка туберкулоза, започващи лечение, рандомизирано на хранителни добавки a

В това проучване общото средно наддаване на тегло в края на интензивната фаза е 2.52 kg (P Популационен фармакокинетичен модел. Общо 574 концентрации на рифампин са на разположение за анализ и само една е BLQ. Показани са крайните фармакокинетични оценки на популационните параметри в таблица 2, а на фиг. 2 е представена коригирана с прогноза визуална проверка за предсказване (pcVPC) (23), стратифицирана по ХИВ статус и хранителна добавка. Структурният компонент на модела беше, както се очакваше, едно отделение, първо Моделът поддържа вариабилност на клирънса между субекта и вариабилност в бионаличността, константа на скоростта на абсорбция (ka) и средно време на транзит на абсорбция (MTT). Отрицателен срок на корелация между бионаличността и MTT установено, че е значимо и е включено в модела.

Параметрите на фармакокинетиката на рифампин се оценяват сред 100 новодиагностицирани пациенти с туберкулоза, позитивни с храчки

Коригирана с прогноза визуална прогнозна проверка (pcVPC) за концентрация на рифампин спрямо времето, стратифицирана по ХИВ статус и използване на хранителни добавки. Кръговете представляват оригиналните данни, а пунктираните и плътните линии са 5-ти, 50-ти и 95-и процентил от първоначалните данни, докато засенчените области са съответните 95% доверителни интервали, както се предвижда от модела.

Най-добрият предсказващ размер за алометрично мащабиране както на CL, така и на V е FFM и е установено, че CL се увеличава между двата случая поради автоиндукция. Това беше описано с помощта на модел на експоненциално увеличение, с полуживот на индукционния процес, фиксиран на 6 дни, както беше съобщено по-рано (21). Настоящите данни не позволяват правилно характеризиране на този параметър, тъй като PK профилите са налични най-вече около 7-ми или 56-ия ден, но анализът на чувствителността потвърждава малкото въздействие на този избор върху стойността на другите параметри на модела. Освен това моделът беше параметризиран, за да осигури типичните стойности на CL на ден 7 (CLday7, 13,9 литра/час) и когато беше достигнато стационарно състояние на автоиндукцията (CLSS, 16,6 литра/час). Моделът също така идентифицира повишена бионаличност (+ 14%) за пациентите, които вече са започнали фазата на продължаване за втори път, взети проби след 56-ия ден от 2-месечното лечение (Таблица 2).

След коригиране на гореспоменатите ефекти и използване на незаразена с ХИВ недопълнена група като референция, моделът показва, че бионаличността при ХИВ-инфектирани пациенти без добавки е била 21,8% (90% доверителен интервал [CI], -31,5%; -10,3 %) нисък. При ХИВ-инфектирани пациенти с туберкулоза, получаващи добавки, намаляването на бионаличността е само 13,3% (90% ДИ, -22,1%; -2,1%). При неинфектираните с ХИВ пациенти не е установено, че хранителните добавки имат значителен ефект върху бионаличността или CL. Установено е, че хранителните добавки, независимо от ХИВ статуса, повишават степента на абсорбция (MTT, -27% и ka, + 27%). Нито един от другите ковариати, тествани в модела (възраст, пол, брой на CD4, ИТМ, обща доза и SLCO1B1 rs4149032 генотип) не е установен да има значителен ефект върху фармакокинетичните параметри.

Въз основа на тези стойности на параметрите, моделът е използван за прогнозиране на типичния ефект на хранителните добавки и коинфекцията с HIV върху експозицията на рифампин (пикова концентрация [Cmax] и зона от 0 до 24 часа под кривата концентрация-време [AUC0–24]) . Моделът е приложен към стандартен субект, пациент с 43 kg FFM, получават се 600 mg рифампин дневно и се взема проба на 56-ия ден от лечението, докато все още е в интензивна фаза на лечението. Симулацията беше повторена 5000 пъти за всеки от четирите възможни сценария: заразен с ХИВ, неинфектиран с ХИВ, допълнен и недопълнен. За коинфекция с ХИВ при добавки медианата Cmax и AUC0–24 (90% диапазон) са съответно 6,4 (3,5; 11,2) μg/ml и 31,6 (16,4; 60,3) μg · h/ml, в сравнение с Cmax от 5,6 ( 3,0; 9,9) μg/ml и AUC0–24 от 28,6 (15,0; 54,8) μg · h/ml без добавка. При липса на коинфекция с ХИВ добавката води до малко по-висока средна Cmax (7,4 μg/ml спрямо 7,1 μg/ml), но тази разлика е минимална и не се прогнозира разлика в AUC0–24 (Таблица 3).

Прогнозирани фармакокинетични експозиции за типичен пациент със или без коинфекция с ХИВ, рандомизирани за хранителни добавки

ДИСКУСИЯ

Известно е, че ХИВ е насочен към тънките черва, особено свързаната с червата лимфоидна тъкан, а ХИВ-медиираната ентеропатия е свързана с малабсорбция (27). Намаляването на функционалната абсорбционна област на червата е свързано с намалена наличност на лекарства за туберкулоза (28–31). Механизмът за възстановяване, при който хранителните добавки могат да възстановят патофизиологията и имунологичните промени, не е обяснен и изисква допълнителни проучвания (26). Семба предполага, че хранителните добавки могат да играят роля в поддържането на чревния лигавичен епител, отговорен за абсорбцията (32). Липсата на значителни разлики в ефекта от хранителните добавки върху експозицията на рифампин при незаразени с ХИВ пациенти предполага, че ефектът от интервенцията в нашето проучване е основно поправяне на индуциран от ХИВ дефект. Моделът открива по-голяма бионаличност (+ 14%) по време на фазата на продължаване на лечението. Повечето пациенти при втория повод за вземане на проби от ПК са били във фаза на продължаване, но моделът е осигурил по-добро напасване, когато „фаза на продължаване“, а не „втори случай на ПК“, е била използвана като предиктор в припадъка.

Тази по-голяма бионаличност може да се обясни с формулиращ ефект, тъй като фазата на продължаване се състои само от две лекарства (изониазид и рифампин). Друго възможно обяснение е възстановяването на чревната лигавица, отговорна за абсорбцията след 2-месечно лечение.

В това проучване не открихме ефект на генотипа SLCO1B1 върху експозицията на рифампин. SLCO1B1 кодира специфичен за черния дроб трансмембранен протеин, принадлежащ към семейството 1B1 на органичен анион транспортен протеин от разтворител. Протеинът участва в чернодробното усвояване на редица лекарства от порталната кръв, включително рифампин, и полиморфизмите в този ген се предлагат, за да обяснят разликите в нивата на лекарствата. Открихме висока честота на полиморфизми SLCO1B1 rs4149032 в изследваната ни популация, сравнима с тази, съобщена от други части на Африка (37). Изненадващо не е установено, че генотиповете SLCO1B1 влияят върху експозицията на лекарства в нашата популация на изследване. Тези резултати са за разлика от тези, съобщени от Weiner et al. и Chigutsa et al., които съобщават, че SLCO1B1 rs4149032 е свързан със значително намалена експозиция на рифампин (37, 38). Нашите резултати обаче са в съответствие с тези от китайско проучване (39). Това предполага, че са оправдани проучвания за допълнително изясняване на ефекта на генотипа SLCO1B1 върху фармакокинетиката на рифампин при различни популации.

Проучете силните страни и ограничения. Изследването е проведено добре и се основава на рандомизирано контролирано проучване в държава, в която туберкулозата е силно ендемична, достига се планираният размер на пробата и общото проследяване е добро. Проучването е проведено, докато не е било задължително инфектираните с ХИВ пациенти да започват АРТ веднага след диагностицирането на ХИВ, което намалява шанса за взаимодействие с АРТ и анти-ТБ. Ограничение на това проучване е малкият брой времеви точки за фармакокинетична оценка, като по този начин се ограничава характеризирането на фазата на абсорбция на фармакокинетичната крива. Но използването на нелинейно моделиране със смесен ефект успява да открие значителни разлики между различните кохорти. Изследването не е било способно да оцени резултата от лечението на туберкулозата.

Заключение. В обобщение, ние демонстрирахме, че сред пациентите с туберкулоза, заразени с ХИВ, използването на хранителни добавки води до по-висока експозиция на рифампин, смекчавайки вредния ефект от ХИВ коинфекцията върху нивата на рифампин. Генотипът SLCO1B1 не променя експозицията на рифампин в тази популация. Използването на дефинирани хранителни добавки за пациенти, заразени с ХИВ, трябва да се обмисли в програмите за контрол на ТБ, ако тези данни са потвърдени в други проучвания.

ПРИЗНАВАНИЯ

Благодарим на всички здравни служители и участници в изследването, участващи в проучването. Специални благодарности се отправят към Кристиан Риц, старши статистик в Департамента по хранене, упражнения и спорт, Факултет по природни науки, Университет в Копенхаген, Дания, за неговите съвети за статистически анализ и на Осуалд ​​Касвамила, Луси Магава и Дейвид Мадили от Националния институт за медицински изследвания-Център Mwanza за отлична лабораторна и клинична помощ при работа.

Тази работа беше подкрепена от датското министерство на външните работи (DANIDA, DFC файл № 09-026RH) чрез Датското международно сътрудничество за развитие.