Даниел Лю

1 Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly Blvd., Лос Анджелис, CA 90048, САЩ

профилактика

Елхам Афганистан

1 Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly Blvd., Лос Анджелис, CA 90048, САЩ

Стивън Пандол

1 Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly Blvd., Лос Анджелис, Калифорния 90048, САЩ

Резюме

Тази статия прави преглед на текущото състояние на нашето разбиране за епидемиологията, диагностиката и управлението на континуума на панкреатичните заболявания от остър и рецидивиращ остър панкреатит до хроничен панкреатит и болестите, които често са свързани с панкреатит, включително захарен диабет и рак на панкреаса. В допълнение към прегледа на текущото състояние на полето, ние идентифицираме пропуски в знанията, които са необходими, за да се подобрят резултатите на пациентите при тези състояния.

Общ преглед

Хроничният панкреатит (ХП) включва прогресивни възпалителни и фиброзни промени на екзокринния панкреас, водещи до трайни структурни увреждания, които могат да доведат до увреждане както на ендокринната, така и на екзокринната функция. Епидемиологичните данни за ХП не са добре дефинирани поради трудност при ранна диагностика и променлива клинична прогресия от остра до ХП. Настоящата литература обаче сочи към нарастваща честота и разпространение на CP. Популационно проучване от клиника Майо установи повишена честота от 2,94/100 000 през 1977–1986 г. до 4,35/100 000 през 1997–2006 г., с честота на разпространение от 41,76 на 100 000 популации в окръг Олмстед, MN [1]. Ретроспективно проучване от 1996 до 2003 г. в Китай установи, че разпространението на CP се повишава от 3,08 на 13,52 на 100 000 [2]. Две части на Индия съобщават за разпространение от 20–125 на 100 000 души за тропически CP [3, 4]. Въпреки относително ниското разпространение на CP, болестта струва на американската здравна система над 150 милиона долара годишно [5].

Докато острият панкреатит (AP) засяга еднакво и мъжете, и жените, CP е установено, че е по-често при мъжете [6]. Доказано е също, че чернокожите имат два до три пъти по-голямо разпространение на CP [7].

Клиничните прояви включват коремна болка в средата на епигастриума с облъчване на гърба, влошена с храна и свързана с гадене и повръщане. С напредването на заболяването, продължаващата загуба на екзокринната функция на панкреаса може да доведе до „изгаряне“ на панкреаса, което води до намаляване или пълно разрешаване на болката [8]; тази тема обаче остава силно противоречива. Малабсорбция на мазнини и стеаторея могат да възникнат поради екзокринна дисфункция на панкреаса [9]. Може да възникне и панкреатична ендокринна недостатъчност, което води до непоносимост към глюкоза и в крайна сметка захарен диабет [10]. Диабетът, възникващ вторично спрямо екзокринната панкреатична болест, се категоризира като захарен диабет тип 3с (T3cDM) [11]. Подобно на диабет тип 1, T3cDM е инсулинозависим, но различен поради участието на α клетки, което възпрепятства производството на глюкагон, увеличавайки риска от хипогликемия [9]. Освен това T3cDM рядко развиват диабетна кетоацидоза, тъй като няма пълна загуба на функцията на бета-клетките [12].

Установено е, че CP е свързано с близо 50% смъртност в рамките на 20-25 години от поставянето на диагнозата [13, 14] поради фактори, включително инфекция, недохранване и усложнения от повтарящ се панкреатит. Освен това CP е най-силният идентифициран рисков фактор за рак на панкреаса и увеличава риска поне 13,3 пъти [6]. Освен това пациентите с ХП и диабет имат 33 пъти по-висок риск от рак на панкреаса [11].

Предвид нарастването на честотата и разпространението на CP, потенциалните усложнения и високата смъртност, наложително е лекарите да разберат рисковите фактори, болестния процес и управлението на това заболяване. Важно е, че е необходимо по-добро разбиране на механизма зад CP, за да се разработят терапевтични възможности за предотвратяване прогресирането на CP и развитието на T3cDM и рак на панкреаса.

Повтарящ се остър панкреатит и хроничен панкреатит

През 1946 г. Comfort и сътр. [15] за първи път предложи теорията, че рецидивиращият остър панкреатит (RAP) може да доведе до CP въз основа на техните хистологични находки на AP при пациенти с CP. Марсилийските критерии и ревизираните Марсилийски критерии през 80-те години обаче предполагат, че AP и CP са две различни заболявания [16].

Текущата ни литература се е отклонила от първоначалното предложение, че RAP може да доведе до CP. Две проучвания съобщават за прогресия от AP към CP, варираща от 4 до 24% [17, 18]. Ядав и сътр. съобщава прогресия от AP към CP при 12,8% от пациентите и установява, че RAP е най-силният предсказващ фактор за последваща диагноза на CP. В това проучване злоупотребата с алкохол и тютюн са водещи независими предиктори за RAP [19]. Освен това пациентите с наследствен панкреатит имат повтарящи се епизоди на AP, които в крайна сметка могат да доведат до CP [20].

Теорията за некроза-фиброза подкрепя идеята за RAP като етиология на CP [21]. Възпалението и некрозата от повтарящи се епизоди на AP водят до образуване на белези и изразена фиброза с дуктална обструкция [15, 22]. Освен това хипотезата за остър панкреатит на Sentinel (SAPE) предполага, че първият епизод на AP (sentinel event) сенсибилизира панкреаса към трайна фиброза и всеки следващ епизод на панкреатит води до повече възпаление и фиброза, водещи до загуба на структура и функция на жлезата [23].

Фактори на околната среда, свързани с рецидивиращ и хроничен панкреатит

Специфичните рискови фактори за CP включват фактори на околната среда като алкохол и тютюнопушене, генетика и обструктивни заболявания. При някои пациенти етиологии на CP никога не се откриват.

Алкохол

Смята се, че алкохолът е основната причина за ХП. В САЩ е установено, че алкохолът е етиологията в близо 50% от случаите на CP [2]. След епизод на свързана с алкохола AP, рискът от прогресия към CP е приблизително 14% с пълно въздържание или случайно пиене, 23% с намалено, но ежедневно пиене ежедневно и 41% без промяна в пиенето [24]. Ядав и сътр. [25] установи прага от пет или повече питиета на ден като повишен риск за CP. Нещо повече, множество метаанализи разкриха, че повишената консумация на алкохол експоненциално увеличава риска от CP [26-28].

Неотдавнашно проучване обаче установи, че умереният прием на алкохол (по-малко от 2 напитки на ден) е защитен срещу повтарящи се остри и CP [29]. Тази констатация е потвърдена при животински модели, при които храненето с етанол инхибира активирането на ядрения фактор-кВ, провъзпалителен транскрипционен фактор, в панкреаса и повишава защитния отговор на ендоплазмения стрес на ретикулума [30–34].

Интересното е, че само 3% от алкохолиците развиват CP, което предполага, че други рискови фактори могат да играят ключова роля за допълване на алкохолните ефекти при прогресиране на заболяването [35]. Животинските модели предполагат, че етанолът увеличава риска от панкреатит в условията на втори рисков фактор [30], като тютюнопушенето [29].

Генетиката също е установена като втори рисков фактор при алкохолиците. Whitcomb et al. [36] откриха връзка между генетичните варианти на CLDN2 при пациенти с алкохол. CLDN2 е X-свързан ген, който кодира протеина Клаудин-2, който е силно експресиран от ацинарните клетки на панкреаса по време на стресови състояния и може да допринесе за патологично възпаление на CP [37].

Пушене

Пушенето и пиенето са често срещано съпътстващо поведение и в синергия могат да допринесат за развитието на CP. Проучване на 108 пушачи с алкохолно свързано CP установи, че пушенето ускорява прогресирането на заболяването на панкреаса в зависимост от дозата, различно от нивото на консумация на алкохол [25].

Установено е също, че пушенето е независим рисков фактор за CP. Мета-анализ, проведен през 2010 г., установи, че обединените оценки на риска за тютюнопушене са 2,5 (95% CI 1,3–4,6) след адаптиране към консумацията на алкохол. Тютюнопушенето увеличава риска от CP в дозозависима връзка с двукратно увеличаване на риска от тютюнопушене по-малко от една опаковка на ден и повече от три пъти увеличава риска от пушене на една или повече кутии на ден [38]. За бивши пушачи оценката на относителния риск е спаднала до 1,4 (95% CI 1,1–1,9) [38]. Освен това пушенето не само увеличава риска от CP, но също така увеличава риска от рак на панкреаса с относителен риск от 15,6 (95% CI 7,48–28,7) за пушачи в сравнение с непушачите [39]. Следователно спирането на тютюнопушенето може да се окаже важна терапевтична интервенция, тъй като може да намали риска както от CP, така и от рак на панкреаса.

Генетични фактори

Наследственият панкреатит (HP) е свързан с RAP и CP. Диагнозата HP се поставя чрез генетично тестване, но може да бъде подкрепена от клинична и фамилна анамнеза. HP е описан за първи път при шест членове на семейството, обхващащи три поколения през 1952 г. [20]. Всички членове на семейството са били диагностицирани с ранно начало на панкреатит преди третото десетилетие от живота и са имали хроничен рецидивиращ панкреатит. История на остър рецидивиращ панкреатит по време на детството и фамилна анамнеза за рецидивиращ/CP при двама роднини от първа степен или при трима роднини от втора степен трябва да повдигнат подозрението за възможна HP [40].

След първия доклад се появи повече литература с идентифицирането на множество гени, замесени в развитието на болестта. Първият генетичен дефект е открит през 1996 г. Установено е, че мутация на печалба от функцията в гена PRSS1, който кодира трипсин, причинява HP [41]. Обикновено трипсинът превръща неактивните панкреатични зимогени в активни храносмилателни ензими в дванадесетопръстника. Преждевременното превръщане на трипсиноген в трипсин води до преждевременно активиране на панкреатичните зимогени в панкреаса; в крайна сметка се появяват панкреатични увреждания на панкреаса и панкреатична фиброза, водещи до RAP/CP. Наследяването се случва като автозомно доминираща черта с променлива експресия [42].

CP също се свързва с мутации на загуба на функция. Гените SPINK1 и CTRC кодират два различни протеина, които и двата инхибират трипсина. По този начин загубата на SPINK1 и CTRC може да доведе до автоматично храносмилане и панкреатит [43, 44].

Мутациите в трансмембранния регулатор на муковисцидозата (CFTR) също са свързани с CP. CFTR е критичен за секреторната функция на клетките на екзокринния панкреатичен канал, за да стимулира потока на храносмилателните ензими в дванадесетопръстника, предотвратявайки панкреатит [45]. Доказано е, че мутациите в CFTR са свързани с CP без белодробни прояви на муковисцидоза [46]. Интересното е, че последните проучвания показват, че злоупотребата с алкохол инхибира функцията CFTR, поддържаща решаваща роля за дукталната функция за предотвратяване на панкреатит [47].

Анатомични и обструктивни аномалии

Дукталната обструкция, причинена от възпалителни стриктури или злокачествени заболявания, може да доведе до хроничен обструктивен панкреатит. Разделянето на панкреаса може да доведе до RAP и последваща CP [48]. По-висока честота на панкреаса divisum е наблюдавана при пациенти с CFTR мутация [49], което предполага, че панкреасът divisum може да действа синергично с генетични фактори.

Други фактори при рецидивиращ и хроничен панкреатит

Въпреки много различни етиологии за CP, 10–30% от пациентите нямат установим причинителен фактор при бимодално разпределение [21, 50, 51]. Възможните механизми за идиопатична CP с ранно и късно начало включват недиагностицирани генетични дефекти и употреба на окултен алкохол. Форма на идиопатична ранна поява на CP е тропичният панкреатит, известен също като фиброкалкулозен панкреатичен диабет. Среща се в тропическите региони на света с най-голямо разпространение в Южна Индия от 20–125 на 100 000 души [3, 4].

Механизми и потенциал за развитие на терапевтични средства

CP възниква в резултат на продължително хронично възпаление и фиброза на панкреаса. Разбирането на тези процеси на клетъчно и молекулярно ниво е важно за създаването на бъдещи терапии с надеждата да се предотврати прогресирането на RAP към CP.

По време на епизодите на AP, паренхимните клетки (ацинарни и дуктални) клетки произвеждат провъзпалителни цитокини, които набират възпалителни клетки и водят до допълнително нараняване и потенциална некроза на тъканите. Разпространението на острия възпалителен отговор може да доведе до хронично възпаление, ако няма подходяща резолюция [30, 52-56]. На молекулярно ниво е установено, че звездните клетки на панкреаса (PaSCs) имат определена връзка в модели на CP [57–60]. PaSCs обикновено присъстват в "спокойно" състояние в екзокринния панкреас, заобикалящ ацинарната и дукталната структури и осигурявайки базалната мембранна структура и организация на панкреатичния епител [61]. Въпреки това, в CP, PaSC участват в патогенезата на заболяването, след като се трансформират в активирано или „миофибробластично“ състояние [61]. В това миофибробластично състояние PaSCs произвеждат колаген и други протеини на извънклетъчната матрица, които водят до фиброза; освен това PaSCs секретират цитокини, които допълнително насърчават възпалителния процес [57, 62].

Туморният растежен фактор бета (TGF-β) е цитокин, за който е доказано, че играе ключова роля в развитието на фиброза чрез активиране на PaSCs [57, 59, 63, 64]. Освен това, животински модели предполагат, че механизмът на прогресиране на заболяването се дължи на обратното взаимодействие между PaSC и ключова възпалителна клетка, алтернативно активираният макрофаг [65]. Алтернативно активираните макрофаги секретират TGF-β, който поддържа PaSCs в миофибробластично състояние, като по този начин стимулира възпалението и фиброзата. На свой ред, TGF-β-стимулираните PaSCs произвеждат ключови цитокини като интерлевкин (IL) -4 и IL-13, които насърчават алтернативно активираното състояние на макрофагите. Тази промоция за обратна връзка е необходима при възпаление и фиброза.

Интересното е, че неотдавнашна статия показа, че тютюнопушенето, чрез взаимодействие с арил въглеводородния рецептор на Т-клетките, също стимулира PaSCs да насърчават фиброзата чрез IL-22-пътя [66]. Тези открития отново разкриват важно взаимодействие между възпалителните клетки и PaSCs в патогенезата на CP.

Тази дискусия посочва, че терапиите, които спират острото възпаление и предотвратяват повтарящи се епизоди, както и тези, насочени към PaSC и неговите взаимодействия с имунната система, ще играят централна роля за предотвратяване и лечение на хроничен панкреатит.

Диагностика на хроничен панкреатит

Диагнозата на CP се основава на комбинация от клинична анамнеза, рискови фактори, образна диагностика, ендоскопия и тестване на функцията на панкреаса. В момента ранната диагностика на CP е трудна поради липса на чувствителна кръв, образи и функционални биомаркери.

Кръвни тестове

При AP амилазата и липазата обикновено са повишени, докато при CP серумните концентрации на тези ензими обикновено са нормални до леко повишени поради загуба на функционална екзокринна панкреатична тъкан от панкреатична фиброза [67]. Броят на белите кръвни клетки и електролитите обикновено са незабележими, освен ако не е настъпил намален прием, повръщане или храносмилателна недостатъчност. Може да настъпи повишаване на серумния билирубин и алкална фосфатаза, което предполага компресия на интрапанкреатичната част на жлъчния канал чрез оток, фиброза или рак на панкреаса [9].

Циркулиращите биомаркери, свързани с CP, не са добре установени. Две скорошни проучвания показват повишено ниво на TGF-β. Други проучвания съобщават за увеличаване на матричната металопротеиназа-9 (MMP-9) [68], фактор на туморна некроза-α (TNF-α) [68] и разтворим фракталкин [69]. Интересното е, че IL-22 също е показал повишение при пациенти с CP, които са пушачи [66]. По този начин са необходими повече проучвания за идентифициране, проверка и валидиране на нови клинични биомаркери на активността на заболяването, за да се помогне в ранната диагностика на CP.

Образност

Образите могат да играят ключова роля при диагностицирането на CP. За откриване на морфологични промени в панкреаса могат да се използват различни образни методи, включително трансабдоминална ехография, ендоскопски ултразвук (EUS), компютърна томография (CT) и магнитно-резонансна томография (ЯМР). Калцификатите на панкреаса са патогномонични за тежка CP и се намират изключително в дукталната система [67]. Въпреки това, диагностицирането на CP само чрез образна диагностика е предизвикателство, тъй като морфологичните промени могат да се появят на образната диагностика едва по-късно в заболяването. Това представлява предизвикателство при диагностицирането на тези с ранно леко или умерено заболяване.

Трансабдоминалната ехография и КТ изображения могат да се използват за откриване на напреднало заболяване. Докато ултразвукът е относително евтин и без радиация, способността му да визуализира панкреаса е лоша в сравнение с други образни методи. Множеството ехогенни огнища, представляващи калцификати, са класическите находки, наблюдавани при ултразвук. Те се наблюдават само до 40% от пациентите [70]. Доказано е, че КТ изображенията имат чувствителност в диапазона от 74 до 90% и специфичност от 80–90% при диагностицирането на напреднала CP [71]. Често срещаните открития при CT изображения включват дилатация на панкреасния канал, паренхимна атрофия и калцификации на панкреаса [71]. КТ образите се считат за най-добрият първоначален образен тест за CP поради неговата висока чувствителност и специфичност и способността му да потенциално идентифицира други причини за коремна болка [72].

Магнитно-резонансната холангиопанкреатография (MRCP) и ЯМР също са използвани за диагностициране на CP и имат предимството, че не са изложени на радиация. Освен това ЯМР има предимството да открива както паренхимни, така и дуктални промени [73]. ЯМР/MRCP може да се комбинира с хормонална стимулация, като се използва интравенозен секретин, за да се подпомогне диагностицирането на ранен КП с чувствителност 77% и специфичност 83% [72, 74].

EUS се очертава като важен образен метод за откриване на ранни морфологични промени в CP. Той може да открие леки паренхимни и дуктални промени, които не се наблюдават при CT сканиране, и може да се използва, когато CT и MR изображенията не са диагностични [75, 76]. Има девет критерия, използвани при диагностицирането на CP с EUS: четири паренхимни характеристики, включително хиперехогенни огнища, хиперехогенни нишки, лобуларен контур и кисти, и пет дуктални характеристики, включително дилатация на главния канал, неправилност на канала, хиперехогенни полета, видими странични клони и камъни [72 ]. Понастоящем няма твърдо установен брой критерии, необходими за диагностициране на CP, но чувствителността и специфичността се увеличават с нарастващия брой критерии [77]. Едно проучване показа чувствителност и специфичност съответно 83 и 80%, когато се използват поне три критерия [78], а друго проучване показа чувствителност и специфичност съответно 84 и 100%, когато се използват поне четири критерия EUS [79]. Количествената еластография на EUS може също да се използва за количествено определяне на степента на фиброза и за подпомагане на степента на степента на CP. Iglesias et al. [80–82] установи точката на прекъсване на коефициента на деформация от 2,25, за да има диагностична чувствителност и специфичност от 91% за CP и установи добра корелация с критериите на EUS.

Едно от най-големите ограничения при използването на EUS е споразумението за нисък интеробсервър. Проучванията показват добро съгласие по две характеристики, дилатация на канала (κ = 0,6) и лобуларност (κ = 0,51), но ниско съгласие за останалите седем характеристики (κ Yadav D, Timmons L, Benson JT, Dierkhising RA, Chari ST. разпространение и оцеляване на хроничен панкреатит: проучване, основано на популацията. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 2192–2199. [PubMed] [Google Scholar]