XiPing Zhang 1, Dijiong Wu 2, Xinge Jiang 2

усложнени

1 Катедра по обща хирургия, Първа болница на Хангжу

2 Университет по традиционна китайска медицина в Zhejiang. Хангжу, провинция Zhejiang, Китай

* Автор-кореспондент: XiPing Zhang
Катедра по обща хирургия
Хангжу Първа народна болница,
Хангжу 310006, провинция Чжецзян, Китай
Телефон: +86-571,8706,5701
Факс: +86-571,8791,4773
Електронна поща: [имейл защитен]

Получено 3 юни 2008 г. - Прието 26 ноември 2008 г.

Резюме

Ключови думи

Диагностика; Молекула на междуклетъчна адхезия-1; NF-капа В; Панкреатит, остър некротизиращ; Респираторен дистрес синдром, възрастен; Терапевтични средства

Съкращения

LFA-1: антиген-1, свързан с лимфоцитната функция; Mac-1: макрофагичен антиген-1; NK1R: неврокинин-1 рецептор; PPAR: пероксизомен пролифератор-активирани рецептори-гама

ВЪВЕДЕНИЕ

Тежкият остър панкреатит е често срещано и често срещано заболяване, което вреди на панкреаса, както и на други органи. Счита се, че синдромите на полиорганна дисфункция и полиорганна недостатъчност са основните причини за висока смъртност (11,8-25% [1,2]) при тежък остър панкреатит. По-специално, острото увреждане на белия дроб и синдромът на остър респираторен дистрес са най-честите усложнения през първата седмица след появата на остър панкреатит и смъртността може да достигне 60% [3].

Понастоящем ефективните терапевтични методи за предотвратяване и лечение на остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белите дробове, са все още неясни и патогенезата все още не е ясна. Някои доклади показват, че междуклетъчната адхезионна молекула-1 (ICAM-1) играе важна роля в развитието и прогресирането на остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белите дробове, и тежестта на белодробното увреждане корелира добре с нивата на експресия на ICAM-1 протеин [4, 5, 6]. В тази статия ние правим преглед на напредъка в научните изследвания в тази област.

1. Преглед на ICAM-1

ICAM-1, едноверижен трансмембранен гликопротеин с молекулно тегло 80-110 KDa, се състои от пет Ig-подобни домена, хидрофобен трансмембранен домен и къс цитоплазмен С-краен домен [7]. Неговият лиганд включва антиген-1, свързан с лимфоцитната функция (LFA-1) и антиген-1 на макрофаги (Mac-1) [8]. При физиологични условия ICAM-1 се експресира на ниско ниво в ендотелните клетки и епителните клетки [9, 10] или конститутивно на повърхността на алвеоларните клетки [11], осигурявайки основната молекулярна основа за разпознаване, активиране, пролиферация, диференциация на клетките и подвижността, като по този начин помага за стабилизиране на вътрешната среда на тялото. Освен това ICAM-1 също играе ключова роля по време на патологични състояния, като възпалителна реакция и др. [12, 13]. Поради тези причини е необходимо цялостно и обективно разбиране на ICAM-1.

2. Експресия на ICAM-1 и факторите, влияещи върху експресията на ICAM-1

2.1 Механизъм на изразяване на ICAM-1

Експериментални проучвания, свързани с остър панкреатит, показват, че инфузията на трипсин в белите дробове може значително да регулира експресията както на свързаните с мембраната ICAM-1 (mICAM-1), така и на разтворимите ICAM-1 (sICAM-1) протеини [14] и използването на инхибитор на трипсин в урината очевидно е в състояние да понижи експресията на ICAM-1 [15], което предполага, че трипсинът е първоначален провокативен фактор за експресията на ICAM-1. Понастоящем се смята, че повишеното регулиране на експресията на ICAM-1 е свързано с подобрена транскрипция на гена ICAM-1, който може да се активира от ядрен транскрипционен фактор kappa B (NF-kappa B) [16], въпреки че точния механизъм не е напълно ясно. NF-kappa B е член на семейството на протеините Rel и се поддържа в цитоплазмата като инактивиран тримерен комплекс чрез свързване с инхибиторния протеин I-kappa B при нормални обстоятелства [17]. Когато възникне остър панкреатит, усложнен с остро увреждане на белите дробове, възпалителните медиатори, събиращи се в белите дробове, могат да предизвикат чрез системи за трансдукция на сигнала фосфорилирането на I-kappa B и неговата дисоциация от NF-kappa B, който впоследствие се транслоцира в ядрото, се свързва с промотора на гена ICAM-1 и стимулира неговата транскрипция [18].

2.2 Влияещи фактори на експресията на ICAM-1

„Каскадният ефект“ на възпалителните медиатори по време на остър панкреатит може да доведе до освобождаване на голям брой възпалителни медиатори и различни активни вещества в кръвта, които впоследствие навлизат в белите дробове чрез кръвоносната система и по този начин водят до нараняване на белите дробове и регулират експресия на ICAM-1. Основните влияещи фактори на експресията на ICAM-1 включват следното.

2.2.1 Фактор на туморната некроза-алфа (TNF-алфа)

TNF-алфа, произвеждан главно от мононуклеарни клетки, е не само способен да убива директно клетките, но също така е способен да стимулира производството на други цитокини [19], като по този начин участва в системното прогресиране на болестите от локални стадии. Съдържанието на TNF-алфа в серума се увеличава значително, когато възникне остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белия дроб [20, 21]. Поради тази причина серумната концентрация на TNF-алфа се счита за ранен параметър за отразяване на тежестта на острия панкреатит. Някои експериментални резултати показват, че свързването на силно експресиран TNF-алфа към TNF рецептор (TNFR) е способно да стимулира експресията на ICAM-1, медиирана от NF-kappa B [22, 23], и активирането на NF-kappa B може в завой подобрява транскрипцията на TNF-алфа гена, като по този начин образува положителна обратна връзка, която може да усили ранния възпалителен сигнал и да влоши първоначалния възпалителен ефект. За разлика от това, разтворимият TNF рецептор (sTNFR), като един от начините за отстраняване на TNF рецептора [24], е способен да инхибира отговора на клетките към TNF-алфа, като по този начин упражнява отрицателна регулаторна роля и до известна степен, антагонизиращо ICAM-1-медиирано нараняване на белия дроб.

2.2.2 Семейство Интерлевкин (IL)

Интерлевкините са важни цитокини, които играят важна роля по време на остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белите дробове чрез стимулиране на активирането на левкоцитите и отделянето на токсични вещества и др. [25, 26]. Доказано е, че нивата на експресия на IL-1 и IL-6 имат добра корелация с нивата на експресия на ICAM-1 в белите дробове по време на остър панкреатит [27, 28, 29]. Наскоро някои изследователи установиха, че нивата на експресия на IL-18 са значително повишени при пациенти с остър панкреатит; IL-18 може да насърчава експресията на ICAM-1 [30, 31, 32]; съществува взаимна индукция между експресията на IL-18 и тези на IL-1 и TNF-alpha, а IL-18 участва във функционалната недостатъчност на отдалечени органи. Механизмът, с който IL-18 упражнява своите функции, все още трябва да бъде изяснен. Освен това, IL-10 се счита за способен да инхибира синтеза на голямо разнообразие от провъзпалителни цитокини [33, 34] и може би да има отрицателен регулаторен ефект върху ICAM-1. Накратко, ILs играят двойна роля в регулирането на ICAM-1. По време на остър панкреатит, постоянната възпалителна стимулация позволява положителната обратна връзка да бъде доминираща и следователно увреждащият ефект е по-очевиден.

2.2.3 Други влияещи фактори

3. Роли на ICAM-1 по време на остър панкреатит, усложнен от остро нараняване на белите дробове

3.1 Индуциране на емиграцията и набирането на левкоцити

Набирането на левкоцити (главно ПМН) в белите дробове играе централна роля по време на остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белия дроб [44]. Различни адхезионни молекули участват в адхезията към ендотелните клетки, миграцията през съдов ендотел и събирането в белите дробове на PMN левкоцити [45, 46]. Когато PMN левкоцитите се активират от IL-1, тромбоцитно-активиращ фактор (PAF) или мастоцити [47, 48], експресията на LFA-1 на повърхността на PMN левкоцитите се засилва. Промяната в конфигурацията на извънклетъчния рецептор-свързващ домен на LFA-1 е ключът към стабилната адхезия на PMN левкоцитите. Каскадни реакции, индуцирани от LFA-1 чрез свързване с ICAM-1, могат да причинят структурно пренареждане на PMN левкоцитите, които впоследствие мигрират към възпалителните места в присъствието на хемотаксични фактори и се обогатяват там [49]. За разлика от това, това явление не се изразява при мишки с дефекти на експресията на ICAM-1 [50]. Тези резултати показват, че за ICAM-1 е от голямо значение да медиира адхезията и набирането на PMN левкоцити, което предполага, че ICAM-1 може да бъде избран като цел за лечение. Чрез блокиране на свързването на ICAM-1 с неговите лиганди се очаква да бъде постигната по-добра намеса в адхезията и миграцията на левкоцитите.

3.2 Насърчаване на активирането на левкоцитите

4. Нива на експресия на ICAM-1 и диагностика и лечение на остър панкреатит, усложнен от остро нараняване на белите дробове

4.1 Диагностично значение

4.2 Терапевтични мисли и подходи

Тъй като прецизният механизъм, лежащ в основата на развитието на остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белите дробове, все още не е напълно изяснен, поддържащата терапия (например приложение на антибактериални лекарства или хранителна подкрепа и т.н.) обикновено се използва при лечението на остро увреждане на белите дробове, освен когато клинично се наблюдават ясни индикации за операция. Тези терапевтични мерки обаче не са в състояние да разрешат фундаментално всички проблеми. Следователно, изследването на нови терапевтични стратегии и подходи се превърна в една от фокусните точки на изследването. Някои учени са установили, че анормални експресии на адхезионни молекули, като ICAM-1, по време на остър панкреатит се появяват след появата на цитокини, а инфилтрацията на неутрофили и увреждане на органите често се появяват след повишаване на експресията на ICAM-1. Следователно те смятат, че адхезията на клетките може да бъде блокирана чрез лечение [59]. Поради тези причини изследванията върху адхезионните молекули се превърнаха в нова точка на пробив. Понастоящем са предложени много терапевтични подходи, насочени към промяна на нивата на експресия на ICAM-1, включително следното:

4.2.1 Лечение с моноклонални антитела

Литературата показва, че лечението, използващо свързан с мембрана ICAM-1 като цел, може ефективно да намали увреждането на белите дробове [60] и по-добри терапевтични ефекти могат да бъдат постигнати чрез използване на моноклонално антитяло анти-ICAM-1 (aICAM-1) при лечението на различни видове остри белодробни наранявания при животински модели [61]. Ако aICAM-1 се прилага в ранния стадий на остър панкреатит, се наблюдава по-добра защита на панкреаса и белодробните функции [62]. Основният механизъм може да бъде свързан главно с инхибирането на медиирана от ICAM-1 адхезия и инфилтрация на PMN левкоцити, както и с намаляването на експресията на активни вещества, като възпалителни медиатори и др. В допълнение, aICAM-1 също е в състояние за намаляване на миелопероксидазата (MPO) и регулиране на експресията на азотен оксид синтаза-2 mRNA (NOS-2 mRNA) [63], като по този начин се гарантира функционалната и структурна стабилност на ендотелните клетки и оказва положително влияние върху защитата на белодробната микроциркулация. Трябва също така да се отбележи, че дългосрочната употреба на антитела ICAM-1 може да доведе до автоимунни заболявания. Освен това, като се има предвид, че тази практика може само да смекчи заболяването, популяризирането на антитела ICAM-1 все още е въпрос, който може да бъде поставен под въпрос.

4.2.2 Лечение чрез инхибиране на NF-капа В активиране

Очевидно е, че NF-капа В играе критична роля в експресията на ICAM-1. Следователно, изследванията върху употребата на инхибитор на NF-kappa B за облекчаване на възпалителния отговор се превърна в гореща точка [64, 65, 66]. Инхибиторът на калпаин I и пиролидин дитиокарбамат (PDTC) са антиоксиданти, които са мощни инхибитори на NF-капа B. Инхибиторът на калпаин I и пиролидин дитиокарбамат (PDTC) могат да намалят нараняването на белите дробове при плъхове с остър панкреатит, да намалят активирането на NF-капа B като експресия на ICAM-1 протеин [67, 68, 69] и може да задържи накисването на възпалителни клетки и да смекчи микроваскуларното увреждане на белите дробове, което намалява честотата на пневмонедем [70]. След Hietaranta et al. [71] първо съобщават, че MG132, инхибитор на прозома, може да потисне активирането на NF-kappa B при остър панкреатит, някои изследователи демонстрират, че MG132 също има ефект на защита на белодробната тъкан при плъхове с остър панкреатит [72, 73, 74] които могат да бъдат свързани с функцията на инхибиране на NF-капа В активиране. Използването на инхибитора на NF-kappa B може да се разглежда като друг ефективен път при лечението на остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белите дробове, и са необходими свързани клинични изследвания.

4.2.3 Лечение чрез активиране на активирани от пероксизомен пролифератор рецептори-гама (PPAR-гама)

Голям брой проучвания показват, че при остър панкреатит или при хроничен панкреатит, употребата на тиазолидиндиони, пиоглитазон и розиглитазон и др. [75, 76, 77] може да антагонизира експресията на TNF-алфа и ICAM-1 и да забави прогресията на острия панкреатит. Използвайки нокаутиращи мишки PPAR-гама, някои изследователи са доказали, че функциите на гореспоменатите лекарства се медиират от PPAR-гама [78]. Следователно се смята, че PPAR-гама агонистите са в състояние ефективно да предпазват белите дробове и да намаляват експресията на протеина ICAM-1. Механизмът на действие на PPAR-гама агонистите също е свързан с потискане на дейностите на транскрипционни фактори NF-kappa B и активатор протеин-1 [79, 80, 81]. Понастоящем изследването на PPAR-гама агонисти при лечението на остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белия дроб, е доста ограничено, въпреки че има добри перспективи.

4.2.4 Други терапевтични стратегии и подходи

Невропептидите, като вещество Р (SP), могат да стимулират повишена експресия на ICAM-1 в капилярните ендотелни клетки на човешката кожа [82]. Когато антагонистите на неврокинин-1 рецептора (NK1R) се използват за лечение на мишки с остър панкреатит, резултатите от RT-PCR разкриват, че нивата на експресия на ICAM-1 иРНК в белите дробове в изследваната група са значително по-ниски от тези в контролната група на модела. Нещо повече, патологичните промени при мишки в изследваната група също са по-леки от тези в контролната група на модела [83]. Въпреки че механизмът, по който NK1R антагонисти действат върху остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белите дробове, не е напълно ясен, това, което е сигурно е, че тази практика е по-малко вероятно да инхибира активирането на ICAM-1 и NF-kappa B. Доказано е, че Активирането на NF-kappa B се случва преди транскрипцията на ICAM-1 и NK1R иРНК [84]. По този начин е трудно да се постигне терапевтичен ефект при остро увреждане на белите дробове чрез антагонизиране на NK1R.

Заключения

В обобщение, ICAM-1 играе изключително важна роля по време на целия процес на развитие на остър панкреатит, усложнен от остро увреждане на белия дроб, включително адхезия и активиране на левкоцити и белодробни съдови ендотелни клетки. Използването на aICAM-1, PPAR-гама агонисти, NF-kappa B инхибитор и антагонисти на неврокинин 1 рецептора и др. Трябва да има положителен ефект върху намаляването на експресията на ICAM-1 в белите дробове по време на остър панкреатит. Трябва да се направят добре проектирани клинични и експериментални изследвания. С постепенното изясняване на регулаторния механизъм на ICAM-1 и патогенния механизъм на остро увреждане на белите дробове, заедно с задълбочени фармакологични изследвания и разнообразяването на средствата за лечение, се смята, че честотата на заболяването ще бъде намалена и прогнозата на пациентите с остър панкреатит ще бъде значително подобрена.

Конфликт на интереси

Авторите нямат потенциален конфликт на интереси