Наталия В. Кузминова 1, Олена В. Грибенюк 1, Наталия Ю. Осовска 1, Ирина И. Князкова 2

някаква

1 Катедра по вътрешни болести Nr. 1, Национален медиален университет във Виница на името на М. Пирогов, Виница, Украйна
2 Катедра по клинична фармакология, Харковски национален медицински университет, Харков, Украйна

Резюме

ключови думи: артериална хипертония, затлъстяване, безалкохолно мастно чернодробно заболяване, инсулинова резистентност, дислипидемия, неспецифично системно възпаление, ендотелна дисфункция, атерогенеза.

Arтериален З.даrдесетки. 2016 г., vол. 20., нo. 4, страници: 216–227
DOI:
10.5603/AH.2016.0025

Адрес за кореспонденция: д-р Наталия В. Кузминова
42, ап. 91, ул. Космонавтив, Виница, 21027, Украйна
Тел .: (+380432) 52–22–37, мобилен +38 050 442–47–07
Имейл: [email protected]

Въведение

Преобладаването на наднорменото тегло (OW) и затлъстяването нараства много бързо в световен мащаб, достигайки показателите на епидемията. Броят на пациентите с наднормено тегло вече е надхвърлил 2,3 милиарда от световното население. Всеки ден се регистрират 3 хиляди души с повишено телесно тегло [1]. Като един от основните модифицирани рискови фактори (RF) за развитието на патологията на сърдечно-съдовата (CV) система, затлъстяването води до бързото му прогресиране, по-тежко протичане и висока честота на усложнения. Известно е, че централният (коремен) тип затлъстяване с преразпределение на мастната тъкан в коремната област (в сравнение с долната (феморално-глутеална)) е по-важен RF за развитието на CV заболявания, отколкото растежа на индекса на телесна маса (ИТМ) [2–5]. Комбинацията от хипертонична болест (HD) и затлъстяване има лоша прогноза [2, 6–8].

Според резултатите от проучване Framingham, шансът за развитие на артериална хипертония (АХ) при затлъстяване е 50% по-висок. Систоличното кръвно налягане (SBP) се увеличава с 4,4 mm Hg за всеки 4,5 kg телесно тегло при мъжете и 4,2 mm Hg при жените. Положителните ефекти от загубата на тегло върху кръвното налягане (BP) са демонстрирани в няколко големи многоцентрови проучвания, като TOR-1, TAIM, TOMHS, XENDOS [9–13].

Актуалността на проблема със затлъстяването се свързва и с факта, че той играе важна роля не само в развитието и прогресирането на СС заболявания, но и в появата на безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) [1]. Установена е пряка корелация между индекса на телесна маса (ИТМ), чернодробна стеатоза и неалкохолен стеатохепатит (NASH) (коефициентите на корелация са съответно 0,35 и 0,14, p 2 и 32 (29; 37) kg/m 2; p = 0,0001. Трябва да се отбележи, че коремният тип разпределение на мазнините преобладава при пациенти с хипертония и затлъстяване. Наблюдава се при повече от 80% от пациентите. Съотношението на обиколката на талията към обиколката на бедрата (WC/HC) е 0,97 (0,92; 1,01) при пациенти с хипертония и затлъстяване в групата без стеатоза и 0,99 (0,95; 1,03) в групата с чернодробна стеатоза, р = 0,11 за двете групи.Трябва да се отбележи, че в проучването не са включени пациенти с клас III – IV затлъстяване и нарушен глюкозен толеранс (IGT) или захарен диабет (DM). Получените данни съвпадат с резултатите на други изследователи, изучавали проблемите със затлъстяването и NAFLD [1, 5, 7, 14–16].

NAFLD съчетава широк спектър от патологични състояния от стеатохепатозата до NASH, които могат да прогресират до цироза и свързаните с нея животозастрашаващи усложнения [17, 18]. В медицинската практика лекарите често са изправени пред комбинация от хипертония, затлъстяване и чернодробни заболявания [19–24]. Коморбидността на хипертонията и увреждането на черния дроб е най-честата при метаболитния синдром (МС). Неговите ключови фактори са инсулинова резистентност и компенсаторна хиперинсулинемия. Те са признати за водещи механизми в патогенезата на NAFLD.

Затлъстяване и безалкохолна мастна чернодробна болест

Наличието на затлъстяване е важно в механизмите на формиране на NAFLD [46]. Тази връзка се обяснява със способността на мастната тъкан да води до развитие на инсулинова резистентност (IR), тъй като процесът на хронично възпаление се увеличава с увеличаването на обема на мастната тъкан. Способността на инсулина да инхибира липолизата е потисната. Това води до натрупване на пул от неестерифицирани мастни киселини и отлагане на триглицериди (TG) в структурата на черния дроб. Прекомерното натрупване на TG в структурата на хепатоцитите постепенно намалява способността на инсулина да потиска чернодробната глюконеогенеза и синтеза на TG, причинявайки развитието на хипергликемия, хиперинсулинемия и дислипидемия [46, 47]. Когато способността на хепатоцитите да натрупват TG е изчерпана, ще настъпи увреждане на чернодробните клетки. Възпалителните и апоптотичните пътища се активират при безалкохолна чернодробна стеатоза (NAHS) и стрес на ендоплазмения ретикулум в хепатоцитите [48]. Въпреки това, ролята на трансфера на инсулин в механизмите на развитие на чернодробна мастна инфилтрация не е проучена. Беше отбелязано, че натрупването на мазнини в черния дроб също може да бъде независим фактор за дислипидемия [44].

Може да има пациенти, които нямат прекомерно телесно тегло и не отговарят на минималните критерии за метаболитен синдром (МС) сред субектите със стеатохепатоза и неалкохолен стеатохепатит, които не страдат от захарен диабет (СД), но са в състояние на инсулинова резистентност. Получените данни показват развитието на NAFLD сред лица с IR без признаци на захарен диабет тип 2 (DM) и с оптимално телесно тегло (OBW) [49].

Инсулинова резистентност и безалкохолна мастна чернодробна болест

Данните от изследването показват, че затлъстяването, повишената серумна глюкоза, инсулин, HOMA индекс, както и лабораторните маркери за повишаване на концентрацията на серумен С-реактивен протеин (CRP) и TG са значително по-високи в групата с NAFLD в сравнение с контролната група. Триглицеридите от своя страна подпомагат глюконеогенезата и липидните нарушения при лица с NAFLD като междинни продукти на метаболизма на мастните киселини [16].

Демонстрирана е връзката между „мастния“ черен дроб, IR, атеросклерозата и метаболитния синдром (МС) [43, 50, 51]. Наличието на NAFLD е свързано с повишените показатели на индекса на телесна маса (BMI), обиколката на талията (WC), липопротеините с ниска плътност (LDL), липопротеините (LP) и IR [52]. Предполага се, че проатерогенният серумен липиден профил (холестерол с ниска липопротеин с висока плътност (HDL); високи нива на TG, малки плътни частици на VLDL и аполипопротеин В100), който обикновено се наблюдава при пациенти със стеатохепатоза, е отговорен за тази връзка [ 14]. Трансформацията на липидния профил на кръвния серум с развитието на дислипидемия тип II В съгласно класификацията на Fredrickson се случва в IR [53]. Разглеждат се засилен синтез на TG в черния дроб и прекомерно производство на малки плътни частици на VLDL, които намаляват нивото на холестерола с висока плътност на липопротеините (HDL) и допринасят за увеличаването на броя на липопротеините с ниска плътност (LDL). етиологичните фактори на този тип дислипидемия [14, 46]. Намаляването на активността на липазата също е възможно. Тази трансформация се случва при условия на инсулинова резистентност, което отключва развитието на дислипидемия [44].

В литературата има хипотеза, че NAFLD може да се развие при липса на инсулинова резистентност и повишена активност на липолиза в мастната тъкан. Хепатокините могат да участват в кръстосани процеси между черния дроб и мастната тъкан [30].

Безалкохолна мастна чернодробна болест и хипертония

В проучвания за обратна причинно-следствена връзка, разпространението на хипертонията е 37,6% при пациенти с NAFLD и се увеличава до 46,7% при пациенти с NASH [56]. Предполага се, че съществуването и развитието на NAFLD може да промени прогнозата при пациенти с хипертония по отношение на прогресията на чернодробната недостатъчност и да увеличи честотата на CV усложнения [48]. Показано е, че средната интензивност на чернодробната стеатоза е S2 (0,42 до 0,49) при пациенти със затлъстяване и ЕХ II етап. NASH с лека и умерена активност се свързва с развитието на фиброза на чернодробната тъкан (в рамките на F1 - 0,28–0,36) [57].

Някои автори вярват в единството на патогенетичните механизми на развитие на хипертония и NAFLD [22]. Съществува мнение, че IR и компенсаторната хиперинсулинемия са важни фактори в общите патогенетични механизми на NAFLD и развитието на хипертония [54, 59–62]. Показано е, че IR и компенсаторната хиперинсулинемия са ключовите фактори за формирането на МС [54, 61, 63]. Те са признати и за водещите механизми в патогенезата на NAFLD [59, 60, 62]. Хиперинсулинемията от своя страна стимулира синтеза на растежни фактори (тромбоцитни, инсулиноподобни, фибробластен растежен фактор). Това води до пролиферация на гладкомускулни клетки и фибробласти и като следствие до вазоконстрикция и повишаване на кръвното налягане (BP) [22, 54, 61, 64]. При такива условия се увеличава синтеза на ендотелин (ЕТ), инхибитор на тъканния активатор на лекарството-1 [65]. В процеса участват симпатоадренална система (SAS) и RAAS. Реабсорбцията на натрий се увеличава в проксималните и дисталните тубули на нефрона, което създава фон за развитието на ЕН [22].

Така че, известно е, че NAFLD и хипертонията са свързани с IR и MS. Все още има нерешени въпроси: Каква е причинно-следствената връзка между развитието на NAFLD и хипертонията? По какъв начин съпътстващите EH и NAFLD влияят върху развитието и хода един на друг? Части от един патологичен процес ли са? Имат ли общи патогенетични фактори и механизми?

Дислипидемия и безалкохолно мастно чернодробно заболяване

Дислипидемията, като важен сърдечно-съдов рисков фактор, оказва своето влияние не само върху съдовата стена, но и върху физиологичните процеси в структурата на черния дроб. В изследването на Андрес-Бласко и др ал. (2015) е посочено, че NAFLD се свързва не само с компонентите на МС като затлъстяване, инсулинова резистентност и хипертония, но и с дислипидемия [30].

В организма има сложна система за регулиране на липидния метаболизъм, в която всяка връзка в ретикулоендотелната система на черния дроб играе важна роля [37, 66]. Основните компоненти на хепатоцелуларните липиди са представени от TG [67]. Днес обаче окончателната роля на триглицеридите при оценката на сърдечно-съдовия риск все още не е доказана. Въпреки това, имаше много значими преки корелации между нивото на TG и тютюнопушенето и нивата на общия холестерол, хиломикроните и липопротеините (a) (LP (a)) [39]. Греъм и др ал. посочи, че нивото на TG в кръвния серум е „сигнален“ маркер за интензивно изследване и определяне на такива RF като коремно затлъстяване, хипертония, високи нива на LDL холестерол и нарушен глюкозен толеранс [68].

Липидният метаболизъм в черния дроб и неговите промени участват в развитието на много патологични процеси, като NAFLD, захарен диабет (DM) и атеросклероза. Развитието на дислипидемия, включително хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и увеличаването на неестерифицирани мастни киселини, свързани с намаляването на активността на чернодробната липаза, са отбелязани по време на прилагането на висококалорична диета, наситена с холестерол (CS). Това от своя страна е свързано с нарушен глюкозен толеранс, развитие на възпалителен процес в черния дроб и панкреаса и развитие на стеатоза [30].

Повишените нива на LDL холестерол и намаляването на HDL холестерола, повишената активност на CRP, LP (a) и нивото на серумен неоптерин са отбелязани в проучване, което изследва субклиничните маркери на атеросклероза при млади мъже с коремно затлъстяване. Това е свързано с наличието на затлъстяване и стеатохепатоза [забелязана е значителна корелация между дебелината на интимно-медийния комплекс (TIMC) и BMI, WC, WC/WH съотношение, ниво на TG, неоптерин, CRP, аланин аминотрансфераза (ALAT), аспартат аминотрансфераза (ASAT) и гама-глутамилтрансфераза (GGT)] [25]. Според получените данни авторите предлагат използването на маркерите на възпалението, повишените нива на ALAT, ASAT, GGT и наличието на NAFLD като предиктори на субклиничната атеросклероза [25].

Днес процесите на активиране на липидната пероксидация (LPO) на фона на активна липогенеза в патогенезата на NAFLD се разглеждат като фактор за ускорен атеросклеротичен процес [76]. Така, по време на модификацията на LDL от малонов диалдехид (MDA) се образуват пенести макрофаги в резултат на хидролиза и естерификация на естери в LDL. Това допринася за развитието на възпалителни и проатерогенни реакции [77]. В патогенезата на NAFLD, модифициращи протеина ефекти, медиирани от MDA и хидроксиноненал (HNE), проявяващи се чрез образуване на протеинови адукти, по-специално Lys-остатъци apo B100. Това насърчава образуването на атеросклеротични плаки.