От Джим Сталард, понеделник, 22 януари 2018 г.

стратегия

Обобщение

Саркомът на меките тъкани, разнообразна група ракови заболявания, възникващи в съединителната тъкан на тялото, е труден за лечение след разпространението му. Клиницистите на MSK разследват използването на имунотерапия за лечение на това заболяване. Основните подходи включват инхибитори на контролни точки и приемна Т-клетъчна терапия, които са показали ефективност срещу няколко други ракови заболявания. Няколко клинични изпитвания вече започнаха в MSK и много други се планират да бъдат отворени скоро.

Актуализация: Тази история първоначално е публикувана на 28 юли 2016 г. и е актуализирана с нова информация.

Имунотерапията, която използва силата на имунната система за борба с болестите, наскоро показа впечатляващи резултати при лечението на множество ракови заболявания. Одобрението на Администрацията по храните и лекарствата за клас лекарства, наречени инхибитори на контролни пунктове, значително подобри терапевтичните възможности. Хората с меланом, рак на белия дроб, рак на бъбреците, рак на пикочния мехур, левкемия и други видове рак могат да се възползват от тези лекарства.

Изследователите от Memorial Sloan Kettering се надяват, че този успех на имунотерапията може да се приложи и при лечението на саркоми. Тези редки видове рак растат в съединителните тъкани на тялото, включително мазнини, кръвоносни съдове, нерви, кости, мускули и хрущяли.

Говорихме с медицинския онколог на MSK Сандра П. Д’Анджело за текущото състояние на изследванията, включително кои клинични изпитвания в MSK са в ход или се планират да бъдат открити скоро.

Защо да се използва имунотерапия като лечение на сарком?

Саркомата е опустошително заболяване, за което се нуждаем от по-ефективни терапии. Саркома има повече от 50 различни подтипа и заплахата от метастази може да бъде висока. В зависимост от вида на саркома и първоначалния му размер, заболяването може да се разпространи при някои пациенти, които са диагностицирани. Мъжете и жените, чийто рак се е разпространил в други части на тялото, често се повлияват от лечението, но продължителността на ползата понякога може да бъде кратка, а страничните ефекти понякога да са трудни.

С конвенционални лечения като химиотерапия или дори по-нови целеви терапии, ние се опитваме да лекуваме тумора. Но вероятно ще се окаже трудно да се разработи единична терапия, която да работи за всички подтипове на саркома. Всяко от тези заболявания може да се държи по различен начин и да изисква различни подходи за лечение.

Имунотерапията е привлекателна опция, тъй като е предназначена да даде възможност на имунната система да се бори с много различни видове рак, а не само с един. С колегата Джед Волчок работихме по имунотерапевтично лечение на меланом. Той смята, че често е по-добре да се лекува човек и да се остави собственото му тяло да лекува тумора.

Какви видове имунотерапия сега се изследват за сарком?

Основните подходи включват инхибитори на контролни точки и приемна Т-клетъчна терапия. Инхибиторите на контролните точки са лекарства, които блокират специфични протеини на повърхността на имунните Т клетки. Това освобождава естествена спирачка на имунната система, което й позволява да атакува рака. Адоптивната Т-клетъчна терапия включва отстраняване на Т-клетки от пациенти и модифициране на клетките по начин, който им позволява да разпознават и атакуват специфични молекули на повърхността на раковите клетки. MSK е лидер в използването на двата подхода за лечение на рак.

Как се тества имунотерапията, базирана на инхибитори на контролни точки, срещу сарком при MSK?

Инхибиторите на контролно-пропускателните пунктове, които изследваме, включват лекарствата ипилимумаб (Yervoy ®), ниволумаб (Opdivo ®) и пембролизумаб (Keytruda ®), които вече сме виждали ефективни при множество ракови заболявания.

Ипилимумаб е насочен към протеин, наречен CTLA-4. В по-ранни клинични проучвания изглежда, че има много минимален ефект, когато се използва самостоятелно срещу избрани саркоми. Последното лекарство, ниволумаб, е насочено към различен протеин, наречен PD-1. Бяхме поразени от дълбоките и бързи реакции при хора с меланом, когато ипилимумаб се комбинира с ниволумаб. Смятаме, че комбинираната имунотерапия ще бъде от полза за повече хора със сарком. Голяма част от нашите усилия са насочени към определяне на най-добрите лекарства за комбиниране за пациентите.

Водих национално клинично изпитване фаза II, тестващо комбинацията от тези лекарства при хора с метастатичен сарком. Установихме, че ниволумаб и ипилимумаб са ефективни при някои подтипове на саркома. Те включват недиференциран плеоморфен сарком и миксофибросарком (и двата вида липосарком), както и лейомиосарком и ангиосарком. Туморните отговори изглеждаха подобни на тези, наблюдавани при стандартна химиотерапия. Освен това беше установено, че комбинацията от тези две лекарства е много безопасна и поносима. Констатациите са публикувани през януари 2018 г. в списание Lancet Oncology. Те подкрепят бъдещи проучвания на тази лекарствена комбинация за хора със специфични метастатични подтипове. Продължаваме да се фокусираме върху идентифицирането на биомаркери на саркома, които ни позволяват да предскажем кой ще реагира добре на този вид имунотерапия.

Нашите лекари и изследователи непрекъснато търсят нови и подобрени лечения за сарком на меките тъкани чрез нашата програма от клинични изпитвания.

Също така изследваме терапии, които комбинират инхибитори на контролни точки с нови лекарства, които подсилват имунния отговор по други начини. Например, има непрекъснати усилия за комбиниране на ниволумаб с NKTR-214. Това лекарство е модифицирана форма на протеин, наречен интерлевкин-2, който се произвежда от имунната система. NKTR-214 е проектиран да задейства други клетки в имунната система да атакуват раковите клетки. Целта е да се види дали тази комбинация ще увеличи вероятността от имунен отговор за метастатичен или локално напреднал сарком.

Освен това има предстоящо проучване, комбиниращо пембролизумаб с лекарство, наречено епакадостат, което ще бъде проведено в сътрудничество с медицинския онколог Киара Кели. Туморите често могат да произведат ензим, наречен IDO1, за да се избегне имунната система. Епакадостат блокира този ензим, за да помогне на имунната система да удари тумора с пълната си сила.

Съвсем наскоро, в сътрудничество с д-р Кели, проведохме клинично изпитване, използвайки TVEC, атенюиран херпесен вирус, инжектиран директно в саркомен тумор, в комбинация с пембролизумаб. Това проучване току-що приключи натрупването на пациенти и в момента анализираме резултатите.

Какво ще кажете за използването на приемна Т-клетъчна терапия за сарком?

Сътрудничим си с компания за проектиране на Т-клетки за борба със синовиалния сарком. Този тип сарком има специфичен протеин, наречен NY-ESO-1, който не е в други клетки. Поради това ние сме в състояние да се насочим към раковите клетки селективно. Лечението се тества в пилотно проучване в MSK. Опитът включва отстраняване на Т-клетки от човек със синовиален сарком, проектиране на клетките да разпознават протеина NY-ESO-1 и след това ги връща на човека в голям брой.

Към ноември 2017 г. 37 пациенти са получили тези модифицирани Т-клетки в множество групи с вариации в терапевтичния подход. Като цяло процентът на отговори е обещаващ. Постоянни усилия са за оптимизиране на този подход на лечение и определяне на най-добрата стратегия за напредък. Сега сме в процес на водене на подобни усилия за хора с миксоиден липосаркома. Техните тумори също експресират NY-ESO-1. Това проучване активно записва пациенти.

Отвъд този специфичен подход, ние работим с изследователя на MSK Мишел Саделейн върху един тип приемна Т-клетъчна терапия, наречена химерни антигенни рецептори (CAR) Т-клетъчна терапия. CAR T демонстрира забележителни резултати при хора с устойчива на химиотерапия левкемия. Опитваме се да развием CAR Т клетки, които да насочват към протеин, който е на повърхността на много саркоми. Това е голям проект, по който работим от няколко години. Надяваме се в близко бъдеще да стартираме клинично изпитване, тестващо този подход.

Кое е най-голямото предизвикателство за използване на имунотерапия срещу сарком?

Основното препятствие е идентифицирането на правилните стратегии за конкретни подтипове. Трудно е да се знае какво ще работи при определен сарком. Всички клетки изглеждат различно под микроскоп и имат различни мутации. Постоянно се правят усилия за идентифициране на биомаркери на саркома, които могат да ни помогнат да предскажем дали една терапия ще бъде ефективна.

Важното е, че има голям потенциал и надежда имунотерапията да има известна ефективност срещу саркома. Както инхибиторите на контролни точки, така и терапията с CAR T клетки са показали успех при други видове рак. Надяваме се да продължим да измисляме начини да разширим тази полза за хората със сарком.