1 Катедра по гастроентерология, болница Алфред, 55 Commercial Road, Мелбърн, Виктория, Австралия

нараняване

2 Отделение по гастроентерология и чернодробна трансплантация, болница Остин, 145 Studley Road, Хайделберг, Мелбърн, Виктория, Австралия

3 Централно клинично училище, Университет Монаш, болница Алфред, 99 Commercial Road, Мелбърн, Виктория, Австралия

4 Катедра по фармация, болница Алфред, 55 Commercial Road, Мелбърн, Виктория, Австралия

5 Отдел за клинична биохимия, болница Алфред, 55 Commercial Road, Мелбърн, Виктория, Австралия

6 Катедра по съдебна медицина, Университет Монаш, Мелбърн, Австралия

7 Катедра по епидемиология и превантивна медицина, Университет Монаш, Мелбърн, Австралия

8 Катедра по обща медицина, болница Алфред, 55 Commercial Road, Мелбърн, Виктория, Австралия

Резюме

Куркумата е често използвана орална билкова добавка с предполагаеми противовъзпалителни и антинеопластични свойства. Досега в литературата се популяризира като безопасен, с ограничени съобщения за тежки неблагоприятни ефекти, пряко свързани с оралната куркума. Тук докладваме два случая на индуциран от куркума тежък хепатит. Тези случаи подчертават необходимостта лекарите да са наясно с пациентите, приемащи тази обща добавка, и потенциалните рискове, които съществуват.

1. Въведение

Идиосинкратично лекарствено увреждане на черния дроб (DILI) се оценява при 1 на 10 000 до 1 на 100 000 души, които приемат лекарство [1]. Това е най-честото нежелано събитие, водещо до изоставяне на нови лекарства и е свързано с 13% от случаите на остра чернодробна недостатъчност в Съединените щати [2]. Билковите и хранителни добавки (HDS) представляват поне 9% от случаите като цяло [1], като този процент се смята за подценяван поради тяхната популярност и недостатъчно докладване.

Куркумата, с основната си активна съставка куркумин, е един от най-често използваните HDS [3]. През последните години той привлече вниманието със своите противовъзпалителни, противоракови и други свойства при различни заболявания [4]. По отношение на безопасността досега проучванията за дозиране и рандомизираните контролирани проучвания стигат до заключението, че лечението с куркумин е безопасно, с минимални съобщени тежки неблагоприятни ефекти [4–7].

Ние съобщаваме за два случая на вероятна добавка от куркума, причинена от тежко увреждане на черния дроб, включително един, при който е настъпило положително отклонение.

2. Дело 1

52-годишна кавказка жена представи на своя общопрактикуващ лекар едноседмична анамнеза за гадене, пруритус и безболезнена жълтеница със свързани бледи изпражнения и тъмна урина. Това се случи приблизително един месец след започване на добавка с куркума сред другите лекарства. Тя рядко консумира алкохол, не пуши и не е имала анамнеза за татуировки, употреба на незаконни наркотици или скорошни пътувания. Тя няма анамнеза за чернодробно заболяване и е имала нормални чернодробни функционални тестове три месеца преди това. Нейната медицинска история е забележителна само за олигоартикуларен остеоартрит.

При представянето й беше установено, че има билирубин 162 μmol/L с хепатоцелуларен профил при чернодробни функционални тестове (ALT 2591U/L, AST 1770U/L, ALP 263U/L и GGT 370U/L) и запазена чернодробна синтетична функция (INR 1.0, албумин 32 g/L) (Фигура 1). Тя беше жълтеница, без хепатомегалия или клинични характеристики на хронично чернодробно заболяване при преглед. С прогресивна жълтеница през следващите дни тя е насочена към спешното отделение, в който момент нейният билирубин достига връх 536 μmol/L.


Тенденция на билирубин и ALT във връзка с употребата на куркума в случай 1.

Приблизително един месец преди представянето тя е започнала по една таблетка на ден Ancient Wisdom Modern Medicine® High Potency Turmeric (375mg куркуминоиди и 4 mg черен пипер на таблетка), заедно с добавка от ленено масло и случайна употреба на диклофенак за артритна болка. Нейните дългосрочни лекарства от холекалциферол 50mcg дневно и аскорбинова киселина 500 mg дневно, заедно с левоноргестрел 52 mg вътрематочно устройство, са били непроменени поне една година. Няма скорошна история на употребата на парацетамол.

При приемането всички перорални лекарства и добавки бяха прекратени. Освен откриваемо ядро ​​на антитяло срещу хепатит В (повърхностно антигенно отрицателно, положително повърхностно антитяло и вирусно натоварване на HBV, което не се открива), останалата част от този екран не е забележителна с отрицателна серология на хепатит А, С и Е, отрицателна CMV, EBV, VZV и HSV IgM и PCR, отрицателни чернодробно-бъбречни, митохондриални, гладки мускули, антинуклеарни, анти-тъканни трансглутаминаза и анти-дезамидирани глиадинови антитела. Броят на плазмените еозинофили, серумната мед и церулоплазмин са в нормални граници, а нивото на парацетамол е неоткриваемо. Ултрасонография на корема показва патентна портална и чернодробна вена без дилатация на жлъчните пътища.

Поради липса на значително подобрение на четвъртия ден от приема (билирубин 534μmol/L, ALT 1686U/L, ALP 252U/L и GGT 400U/L) беше извършена чернодробна биопсия. Хистологията показва неспецифични възпалителни промени с общо запазена чернодробна архитектура и без фиброза. Фририден възпалителен клетъчен инфилтрат, включващ лимфоцити, хистиоцити, неутрофили, разпръснати еозинофили и минимални плазмени клетки, е отбелязан в порталните тракти със свързания интерфейс хепатит и реактивни промени в епитела на жлъчните пътища. Реакцията на лекарството е предпочитан диференциал.

Изписана е на 12-ия ден от приема (билирубин 260μmol/L, ALT 1232U/L) с предполагаемата диагноза на индуцирано от диклофенак увреждане на черния дроб. До два месеца след приемането нейните LFT се нормализират (билирубин 21μmol/L, ALT 33U/L) и тя е изписана от клиниката.

В този момент тя отново започна да добавя куркума (1125 mg куркуминоиди на ден) като единствена терапия за нейния артрит. Три седмици по-късно гаденето й се повтаря и повторните тестове за чернодробна функция показват остър хепатит (ALT 2093U/L, AST 1030U/L и билирубин 60μmol/L). Повторната вирусна серология беше незабележителна. Тя бе посъветвана да прекрати добавката с куркума и два месеца по-късно нейните чернодробни тестове отново се нормализираха. Изчисленият резултат от метода за оценка на причинно-следствената връзка на Roussel UCLAF (RUCAM), отнасящ се до причинно-следственото въздействие на добавката куркума, е 9 или „много вероятно“, увеличен от повторното предизвикателство [8].

Добавките с куркума бяха изпратени за анализ. Проба от добавката се пулверизира, разтваря се в метанол до концентрация 1 mg/ml и се филтрува през 0,45 μm филтър от поливинилиден флуорид. Филтратът се разрежда и анализира чрез валидиран метод за мас-спектрометрия с четирикратно време на полет (LC-QTOF) с валидирана течна хроматография. Резултатите са сравнени с токсикологична библиотека, съдържаща приблизително 1400 съединения, включително лекарства, незаконни лекарства и лекарства без рецепта. Подробен метод е публикуван другаде [9]. Допълнителна проба беше анализирана чрез масова спектрометрия с индуктивно свързана плазма (ICP) за наличие на следи и токсични елементи. Добавката на куркума е отрицателна за лекарства, прелюбодействащи вещества или токсични тежки метали.

3. Дело 2

55-годишен мъж с италиански произход се представи на своя общопрактикуващ лекар за рутинен преглед и беше установено, че има асимптоматичен трансаминит на кръвен панел (ALT от 1149U/L, билирубин 23μmol/L, ALP 145U/L и GGT 302U/L). Понякога пиеше алкохол, не пушеше и нямаше скорошна история на пътуване или рискови фактори за вирусен хепатит. Изследването беше незабележително. Историята му включва идиопатична тромбоцитопенична пурпура, хипертония, подагра и остеоартрит, с редовни лекарства, включително дългосрочни Телмисартан, Атенолол и Лерканидипин. Той не е имал известна чернодробна анамнеза с нормални чернодробни функционални тестове една година преди това. Единственото му ново лекарство е започването на добавка с куркума пет месеца преди това.

Той е насочен към хепатолог и е подложен на скрининг за причини за остър хепатит. Освен положителен титър на ANA от 1: 160, скринингът е незабележим. Чернодробната синтетична функция се запазва с нормален INR и албумин от 45 g/L. Коремна ултрасонография показа дифузна стеатоза, но няма дуктална или съдова патология. Подозираше се лекарствена реакция и добавката с куркума беше прекратена.

През следващите четири месеца се наблюдаваше внимателно проследяване. Почти нормализиране на чернодробните функционални тестове настъпи до един месец (ALT 96U/L, билирубин 10μmol/L) с допълнително подобрение до четири месеца след спиране (ALT 46U/L, билирубин 11 μmol/L). Добавката от куркума е била предполагаемата причина за хепатит и като такава пациентът не е бил повторно предизвикан. Резултатът от RUCAM беше 6 или „вероятно“ [8]. Добавката на куркума не е известна и следователно не може да се извърши допълнителен анализ на добавката.

4. Дискусия

Коренището на куркума се използва от хиляди години като подправка, оцветител и заради предполагаемите му лечебни свойства. Нарастващо тяло на in vivo съществуват данни и нововъзникващи клинични доказателства за противовъзпалителната, антиоксидантната, имуномодулиращата, заздравяваща рани, антипролиферативна и антимикробна активност на неговата основна активна куркуминоидна съставка, куркумин, при редица състояния [4, 10].

Продуктите, съдържащи куркума, обикновено са изброени по съдържанието на куркуминоидите, като обикновено съставляват само 3-5% от коренището на куркума и придават на куркумата жълтия си вид [10]. Куркуминът показва лоша бионаличност, претърпявайки обширен метаболизъм при първо преминаване с дози от най-малко 4 g на ден, необходими за откриваемост в плазмата [5, 6]. Модификациите на формулировката за подобряване на бионаличността включват използването на липозомно капсулиране, наночастици, емулсии и продължително освободени препарати [10–12]. Когато се доставя с алкалоид пиперин, получен от Piper nigrum (черен пипер) и други видове пипер, плазмените нива на куркумин са увеличени при хора и плъхове поради повишена чревна абсорбция и инхибиране на чернодробната глюкуронизация от пиперин [13].

Парадоксално на представените случаи, куркуминът е изследван за неговите ползи при редица чернодробни патологии. При хората комбинирана формула от по 1 g куркумин и Tinospora cordifolia е доказано, че намалява хепатотоксичността при пациенти с активна туберкулоза, подложени на противотуберкулозно лечение [14]. В друго пилотно проучване при хора, пациенти с неалкохолна мастна чернодробна болест, рандомизирани на 70 mg куркумин дневно в продължение на 8 седмици, показват значително намаляване на сонографското съдържание на чернодробни мазнини в сравнение с плацебо [15].

По отношение на неблагоприятните ефекти се съобщава за редица тежки неблагоприятни ефекти при перорално приложение [16–18], локално [19], вагинално [20] и интравенозно [21]. Леко нарушение на теста на чернодробната функция се съобщава в приблизително 5% от случаите в рандомизирани контролирани проучвания [22], като наскоро се съобщава за един доклад за индуциран от лекарства автоимунен хепатит [22]. Разпознат е потенциалът за лекарствени взаимодействия, като е идентифицирано дозозависимо инхибиране на цитохром p450 подтипове CYP3A4 и CYP1A2 в черния дроб [23] и червата [24]. Съответно добавянето на куркумин към лекарства, метаболизирани от CYP3A4, може да доведе до повишаване на плазмените нива, като куркуминът се свързва с остра нефротоксичност на инхибитора на калциневрин поради инхибиране на CYP3A4 [25].

Въпреки това, докато клиничните проучвания могат да оценят чисти куркуминови съединения, продуктите, достъпни за пациентите в аптеките и хранителните магазини, съдържат различни концентрации на куркумин плюс многобройни добавки, потенциално отчитащи различни реални профили на риска [26]. В случай 1 използваната добавка съдържа 4 mg пиперин в допълнение към 375 mg куркумин. Доказано е, че доза от 20 mg пиперин в сходно съотношение с куркумин увеличава бионаличността на куркумина 20 пъти в сравнение с куркумина само поради инхибиране на метаболизма при първо преминаване в червата и черния дроб [13]. Предвид известните фармакологични механизми на пиперин и липсата на каквито и да било съобщавани преки неблагоприятни ефекти в литературата, се смята, че хепатотоксичността в случай 1 е по-вероятно да се дължи на усилени ефекти на куркумин, отколкото на самия пиперин. Освен това не са открити други известни токсични вещества или токсични нива на тежки метали в добавката съответно на LC-QTOF и ICP масспектрометрия, като по същество се изключва замърсител, макар и за редки, неизвестни съединения. Добавката на куркумин, използвана в случай 2, не е известна и следователно не може да се прави коментар за добавките.

Представените случаи са съответно „много вероятни“ и „вероятни“ за индуцирана от куркума хепатотоксичност въз основа на резултатите от RUCAM. И в двата случая времето на използване на куркума добавка по отношение на началото и офсета на чернодробно увреждане е съвместимо и двамата са подложени на обширен серологичен скрининг, изключващ други причини за нарушена чернодробна функция. Повторното предизвикателство в случай 1, заедно с хистологията, съобразена с лекарствената токсичност и липсата на други известни токсини при по-нататъшен анализ на добавката, осигурява още по-силен случай за индуциране на хепатотоксичност от куркума и отрича всякаква връзка между други лекарства и увреждане на черния дроб.

С висок интерес на общността към HDS терапиите и появяваща се доказана подкрепа за куркума в различни специалности, вероятно ще има все по-голяма употреба от пациентите. В този контекст докладваните случаи на индуцирана от куркума хепатотоксичност подчертават необходимостта лекарят да е наясно с пациентите, приемащи тази терапия, и потенциалните рискове, които съществуват.

Съгласие

Получено е съгласие от пациентите за включване в този ръкопис.

Конфликт на интереси

Авторите съобщават, че няма конфликт на интереси.

Благодарности

Авторите признават Линда Граудинс, организатор на Комитета за преглед на нежеланите лекарствени реакции в болница Алфред.

Препратки