Какви са насочените терапии за рак?

документ

Целевите терапии срещу рак са лекарства или други вещества, които блокират растежа и разпространението на рака, като пречат на специфични молекули („молекулярни цели“), които участват в растежа, прогресията и разпространението на рака. Насочените терапии срещу рак понякога се наричат ​​„молекулярно насочени лекарства“, „молекулярно насочени терапии“, „прецизни лекарства“ или подобни имена.

Целевите терапии се различават от стандартната химиотерапия по няколко начина:

  • Целевите терапии действат върху специфични молекулярни цели, които са свързани с рак, докато повечето стандартни химиотерапии действат върху всички бързо делящи се нормални и ракови клетки.
  • Целевите терапии са умишлено избрани или предназначени да взаимодействат с тяхната цел, докато много стандартни химиотерапии са идентифицирани, тъй като убиват клетките.
  • Целевите терапии често са цитостатични (т.е. блокират пролиферацията на туморни клетки), докато стандартните химиотерапевтични агенти са цитотоксични (т.е. убиват туморни клетки).

Понастоящем целенасочените терапии са в центъра на развитието на много противоракови лекарства. Те са крайъгълен камък на прецизната медицина, форма на лекарството, която използва информация за гените и протеините на човек, за да предотврати, диагностицира и лекува болести.

Много насочени ракови терапии са одобрени от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на специфични видове рак. Други се изучават в клинични изпитвания (изследователски проучвания с хора), а много повече са в предклинични тестове (изследователски проучвания с животни).

Как се идентифицират целите за целенасочени терапии на рак?

Разработването на целенасочени терапии изисква идентифициране на добри цели - т.е. цели, които играят ключова роля за растежа и оцеляването на раковите клетки. (Поради тази причина таргетните терапии понякога се наричат ​​продукт на „рационален“ дизайн на лекарства.)

Един от подходите за идентифициране на потенциални цели е да се сравнят количествата на отделните протеини в раковите клетки с тези в нормалните клетки. Протеините, които присъстват в раковите клетки, но не и в нормалните клетки или които са по-богати на ракови клетки, биха били потенциални цели, особено ако е известно, че участват в растежа или оцеляването на клетките. Пример за такава диференциално изразена цел е протеинът на човешкия епидермален растежен фактор 2 (HER-2). HER-2 се експресира при високи нива на повърхността на някои ракови клетки. Няколко целеви терапии са насочени срещу HER-2, включително трастузумаб (Herceptin®), който е одобрен за лечение на някои видове рак на гърдата и стомаха, които свръхекспресират HER-2.

Друг подход за идентифициране на потенциални цели е да се определи дали раковите клетки произвеждат мутантни (променени) протеини, които движат прогресията на рака. Например, сигнализиращият протеин за растеж на клетките BRAF присъства в променена форма (известна като BRAF V600E) в много меланоми. Vemurafenib (Zelboraf®) е насочен към тази мутантна форма на BRAF протеина и е одобрен за лечение на пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом, който съдържа този променен BRAF протеин.

Изследователите също така търсят аномалии в хромозомите, които присъстват в раковите клетки, но не и в нормалните клетки. Понякога тези хромозомни аномалии водят до създаването на синтезен ген (ген, който включва части от два различни гена), чийто продукт, наречен слит протеин, може да стимулира развитието на рак. Такива слети протеини са потенциални цели за целенасочени терапии на рак. Например, иматиниб мезилатът (Gleevec®) е насочен към слетия протеин BCR-ABL, който е направен от парчета от два гена, които се свързват в някои левкемични клетки и насърчава растежа на левкемичните клетки.

Как се разработват целевите терапии?

След като бъде идентифицирана кандидат-мишена, следващата стъпка е да се разработи терапия, която засяга целта по начин, който пречи на способността й да насърчава растежа или оцеляването на раковите клетки. Например, целенасочена терапия може да намали активността на целта или да предотврати свързването й с рецептор, който тя обикновено активира, наред с други възможни механизми.

Най-целенасочените терапии са или малки молекули, или моноклонални антитела. Малкомолекулните съединения обикновено се разработват за мишени, които се намират вътре в клетката, тъй като такива агенти могат да навлизат в клетките сравнително лесно. Моноклоналните антитела са сравнително големи и обикновено не могат да влязат в клетките, така че се използват само за мишени, които са извън клетките или на клетъчната повърхност.

Кандидатстващите малки молекули обикновено се идентифицират в така наречените „екрани с висока производителност“, в които се изследват ефектите на хиляди тествани съединения върху специфичен целеви протеин. След това съединения, които въздействат на мишената (понякога наричани "оловни съединения"), се модифицират химически, за да се получат многобройни тясно свързани версии на оловното съединение. След това тези сродни съединения се тестват, за да се определи кои са най-ефективни и имат най-малко ефекти върху нецелевите молекули.

Моноклоналните антитела се развиват чрез инжектиране на животни (обикновено мишки) с пречистени целеви протеини, което кара животните да произвеждат много различни видове антитела срещу целта. След това тези антитела се тестват, за да се намерят тези, които се свързват най-добре с целта, без да се свързват с нецелеви протеини.

Преди да се използват моноклонални антитела при хората, те се "хуманизират" чрез заместване на възможно най-голяма част от молекулата на миши антитела със съответните порции човешки антитела. Хуманизирането е необходимо, за да се попречи на човешката имунна система да разпознае моноклоналното антитяло като „чуждо“ и да го унищожи, преди да има шанс да се свърже с целевия протеин. Хуманизацията не е проблем за маломолекулните съединения, тъй като те обикновено не се разпознават от тялото като чужди.

Какви видове целеви терапии са на разположение?

Много различни целеви терапии са одобрени за използване при лечение на рак. Тези терапии включват хормонални терапии, инхибитори на трансдукция на сигнала, модулатори на генната експресия, индуктори на апоптоза, инхибитори на ангиогенезата, имунотерапии и молекули за доставяне на токсини.

Ракови ваксини и генна терапия понякога се считат за таргетни терапии, тъй като пречат на растежа на специфични ракови клетки. Информация за ваксините срещу рак може да бъде намерена на страницата за лечение на рак на NCI.

Как се определя дали пациентът е кандидат за таргетна терапия?

За някои видове рак повечето пациенти с този рак ще имат подходяща цел за конкретна целева терапия и по този начин ще бъдат кандидати за лечение с тази терапия. ХМЛ е пример: повечето пациенти имат BCR-ABL синтезен ген. За други видове рак обаче трябва да се изследва туморната тъкан на пациента, за да се определи дали е налице подходяща цел. Използването на таргетна терапия може да бъде ограничено до пациенти, чийто тумор има специфична генна мутация, която кодира целта; пациентите, които нямат мутация, няма да бъдат кандидати, тъй като терапията няма да има към какво да се насочи.

Понякога пациентът е кандидат за таргетна терапия само ако отговаря на специфични критерии (например ракът им не се повлиява от други терапии, разпространява се или не може да се използва). Тези критерии се определят от FDA, когато тя одобрява конкретна целева терапия.

Какви са ограниченията на целенасочените терапии на рак?

Целевите терапии имат някои ограничения. Единият е, че раковите клетки могат да станат резистентни към тях. Резистентността може да възникне по два начина: самата цел се променя чрез мутация, така че насочената терапия вече не взаимодейства добре с нея и/или туморът намира нов път за постигане на растеж на тумора, който не зависи от целта.

Поради тази причина целевите терапии могат да работят най-добре в комбинация. Например, скорошно проучване установи, че използването на две терапии, насочени към различни части на клетъчния сигнален път, който се променя в меланома от мутацията BRAF V600E, забавя развитието на резистентност и прогресия на заболяването в по-голяма степен, отколкото използването само на една целева терапия (1 ).

Друг подход е да се използва целенасочена терапия в комбинация с едно или повече традиционни химиотерапевтични лекарства. Например, целевата терапия трастузумаб (Herceptin®) се използва в комбинация с доцетаксел, традиционно химиотерапевтично лекарство, за лечение на жени с метастатичен рак на гърдата, който свръхекспресира протеина HER2/neu.

Друго ограничение на таргетната терапия в момента е, че лекарствата за някои идентифицирани цели са трудни за разработване поради структурата на мишената и/или начина, по който нейната функция се регулира в клетката. Един пример е Ras, сигнализиращ протеин, който е мутирал до една четвърт от всички видове рак (и при повечето видове рак, като рак на панкреаса). Към днешна дата не е възможно да се разработят инхибитори на Ras сигнализиране със съществуващите технологии за разработване на лекарства. Обещаващите нови подходи обаче дават надежда, че това ограничение може скоро да бъде преодоляно.

Какви са страничните ефекти на целевите терапии за рак?

Учените са очаквали, че целевите терапии срещу рак ще бъдат по-малко токсични от традиционните химиотерапевтични лекарства, тъй като раковите клетки са по-зависими от целите, отколкото нормалните клетки. Целевите терапии на рак обаче могат да имат значителни странични ефекти.

Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при целеви терапии, са диария и чернодробни проблеми, като хепатит и повишени чернодробни ензими. Други нежелани реакции, наблюдавани при насочени терапии, включват:

  • Кожни проблеми (акнеичен обрив, суха кожа, промени в ноктите, депигментация на косата)
  • Проблеми със съсирването на кръвта и заздравяването на рани
  • Високо кръвно налягане
  • Стомашно-чревна перфорация (рядък страничен ефект от някои насочени терапии)

Някои странични ефекти на някои целеви терапии са свързани с по-добри резултати при пациентите. Например, пациентите, които развиват акнеиформен обрив (кожни изригвания, които приличат на акне), докато се лекуват с инхибитори на сигналната трансдукция ерлотиниб (Tarceva®) или гефитиниб (Iressa®), които и двамата са насочени към рецептора на епидермалния растежен фактор, са склонни да реагират по-добре към тези лекарства, отколкото пациенти, които не развиват обрив (2). По същия начин пациентите, които развиват високо кръвно налягане, докато се лекуват с инхибитор на ангиогенезата бевацизумаб, обикновено имат по-добри резултати (3).

Малкото целеви терапии, които са одобрени за употреба при деца, могат да имат различни странични ефекти при деца, отколкото при възрастни, включително имуносупресия и нарушено производство на сперматозоиди (4).

Какви целеви терапии са одобрени за специфични видове рак?

FDA одобри целенасочени терапии за лечение на някои пациенти със следните видове рак (някои целеви терапии са одобрени за лечение на повече от един вид рак):