Хиперинсулинемия ли е количката или конят?

  1. Майкъл Х. Шаник, д-р 1,
  2. Yuping Xu, MD 2,
  3. Ян Шкрха, д-р, DSC 3,
  4. Рейчъл Данкър, MD, MPH 4,
  5. Yehiel Zick, PHD 5 и
  6. Джеси Рот, д-р 2, 6
  1. 1 отдел по ендокринология, еврейска здравна система North Shore – Long Island, Lake Success, Ню Йорк
  2. 2 Институт за медицински изследвания на Файнщайн, еврейска здравна система North Shore – Long Island, Manhasset, Ню Йорк
  3. 3 Катедра по вътрешни болести 3, 1-ви Медицински факултет, Карлов университет, Прага, Чехия
  4. 4 Отдел за сърдечно-съдови епидемиологии, Институт за епидемиология и здравна политика на Гертнер, Тел-Хашомер, Израел
  5. 5 Катедра по молекулярна клетъчна биология, Научен институт Weizmann, Реховот, Израел
  6. 6 Катедра по вътрешни болести, Медицински колеж Алберт Айнщайн, Ню Йорк, Ню Йорк
  1. Адресирайте кореспонденцията и заявките за препечатване до д-р Джеси Рот, бул. Powells Cove 149-37, Whitestone NY 11357. Имейл: jesserothmdhotmail.com

Резюме

На инсулиновата резистентност е отредено централно място в метаболитните нарушения, свързани със затлъстяването и диабета тип 2. Ранните проучвания (споменати по-късно в исторически бележки, включително цитирането на работа от Modan et al.) Са кристализирани и реализирани от Reaven (1), който предлага през 1988 г. клъстерът на инсулинова резистентност (и по дефиниция, хиперинсулинемия), нарушен глюкозен толеранс, аномалии на плазмените липиди и хипертония са били част от един синдром, синдром X. Наричан е още синдром на инсулинова резистентност, смъртоносния квартет и по-често метаболитен синдром.

резистентност

Съвсем наскоро Reaven et al. фокусиран върху инсулиновата резистентност като ключова характеристика. В проспективно проучване на 208 души над 4-11 години Facchini et al. (2) показа, че инсулиновата резистентност е мощен независим предиктор за широк спектър от сериозни заболявания, включително инсулт, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, хипертония и дори рак. Субектите в горната част на инсулиновата резистентност показват много високо разпространение на тези заболявания, най-ниският тертил има много малко, а средният тертил показва междинно разпространение (Фиг. 1).

Тестове за толерантност към глюкоза при трансгенни хиперинсулинемични (тънки) мишки. След едно нощно гладуване животните се инжектират интраперитонеално с глюкоза (2 mg/g телесно тегло). Взети са кръвни проби във времеви точки до 120 минути след инжектиране за измерване на плазмена глюкоза (A) и плазмен инсулин (B). Точките представляват средната стойност ± SE от девет или повече индивидуални измервания. Адаптирано от Марбан и Рот (9).

Тестове за инсулинов толеранс при трансгенни хиперинсулинемични (тънки) мишки. Мишките се инжектират интраперитонеално с инсулин (0,5 mU/g телесно тегло). Кръв за определяне на глюкозата се взема преди и на 30 и 60 минути след инжектиране на инсулин. Всяка точка представлява средната стойност ± SE от 6–10 индивидуални определяния на глюкозата. * P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Инсулинови секреторни дефекти при нокаут модели

В допълващо проучване, делецията на IGF-I рецептора само в β-клетки води до хиперинсулинемия (както на гладно, така и на хранене) и глюкозна непоносимост без намаляване на β-клетъчната маса (12). По същия начин, модел на мишка без функционални рецептори както за инсулин, така и за IGF-I само в β-клетки (βDKO) показва нормално ниво на островни клетки до 5 дни, което показва, че пътищата на инсулина и IGF-1 не са от съществено значение за островните клетки развитие (13). Същият този модел на мишка обаче показа значителен спад в нивата на островните клетки след 2 седмици. Освен това, 3 седмици след раждането, те развиха диабет. Взети заедно, тези данни, както и данните от други свързани нокаут модели, предполагат, че зависимите от инсулина и IGF-1 пътища не са критични за развитието на β-клетките, но намаленото действие на тези хормони в β-клетките води до дефекти в секрецията на инсулин и евентуално дори диабет.

ПРЕГЛЕД НА ПЪРВИЧНА ХИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ В VIVO—

Започвайки през 1938 г., Somogyi съобщава за пациенти с лошо контролирана хипергликемия, които получават неочаквано големи дози инсулин, при които хипергликемията се подобрява чрез намаляване (вместо увеличаване) на дозата инсулин (14). Той отдава това явление на епизоди на хипогликемия (често неоткрита), която провокира освобождаването на контрарегулаторни хормони. Последните проучвания, включително проучвания на такива пациенти с чувствителни методи, които изключват предшестващата хипогликемия като причина, поставят под съмнение първоначалното му обяснение (15). Предполагаме, че индуцираната от инсулин инсулинова резистентност е най-вероятният механизъм.

Инсулиновата резистентност е свързана с продължително излагане на високи нива на инсулин. Независимо дали инсулиновата резистентност или базалната хиперинсулинемия са на първо място, самата хиперинсулинемия може да продължи инсулиновата резистентност. Няколко in vivo проучвания, при които инсулинът се прилага на високи нива (подобни на тези, установени в инсулинорезистентни държави), потвърдиха, че базалната хиперинсулинемия може да доведе до инсулинова резистентност. Нарастващите дози NPH инсулин при плъхове намаляват броя на инсулиновите рецептори в прицелните тъкани със съответно намаляване на клетъчната чувствителност към инсулин (16). Чрез използване на подобна техника за прилагане на постепенно увеличаващи се дози NPH инсулин на плъхове, беше демонстрирано както понижаване на регулацията на инсулиновите рецептори, така и пострецепторните дефекти (17). Rizza et al. (18) установи, че непрекъснатата (40-часова) хиперинсулинемия при хора значително намалява използването на глюкозата и общия метаболизъм на глюкозата при субмаксимални и максимално ефективни плазмени концентрации на инсулин. Тези проучвания показват, че хиперинсулинемията при нива, подобни на тези, наблюдавани в много инсулинорезистентни държави, може да доведе до инсулинова резистентност.

ПУЛСАТИЛЕН ИНСУЛИН МИНИМИЗИРА ДЕСЕНСИТИЗАЦИЯТА—

Проучванията, сравняващи непрекъснатото и пулсиращото приложение на инсулин, допълнително подкрепят хипотезата, че продължителната хиперинсулинемия може да причини инсулинова резистентност. При здрави индивиди пулсиращото доставяне на инсулин има по-силен хипогликемичен ефект от непрекъснатото доставяне (19–21). Това явление е показано и при пациенти с диабет (21–23), както и при животински модел на диабет (24).

Ефективността на много хормони е по-голяма, когато се секретира по трептящ или пулсиращ начин. Лутеинизиращият хормон, GnRH, растежният хормон и адренокортикотропният хормон показват пулсиращи модели на освобождаване. Теоретичното предимство на периодичното освобождаване е да се сведе до минимум десенсибилизацията, като по този начин се засили действието на хормона. Подобно на други хормони, освобождаването на инсулин е пулсиращо, с бързи импулси с ниска амплитуда на всеки 8–15 минути (25,26), както и с по-бавни ултрадиански трептения (27,28). Осцилаторните модели се считат за важни за поддържане на глюкозата в нормални граници.

Засиленото действие на инсулина в условията на пулсиращо освобождаване е подкрепено от in vitro проучвания, при които хепатоцитите са били перфузирани или с постоянна, или с пулсираща доставка на инсулин. Експресията на инсулиновия рецептор е значително по-висока при хепатоцитите, изложени на осцилаторни концентрации на инсулин, в сравнение с продължителната експозиция на инсулин (29). Освен това изолираните адипоцити на плъхове, изложени на продължителна хиперинсулинемия, водят до дозозависима загуба на инсулинови рецептори, както и до изразен пострецепторен дефект в транспорта на глюкоза (30). При инсулинорезистентни състояния непрекъснатото излагане на инсулин без пулсиране може да доведе до инсулинова резистентност.

БАЗАЛНА ХИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ С ИНСУЛИНОМИ—

Пациентите с инсулином осигуряват алтернативна обстановка за изследване на ефектите на персистиращата базална хиперинсулинемия върху инсулиновата чувствителност. Подобно на пациенти с инсулинова резистентност поради други състояния, пациентите с инсулинома имат следното: 1) повишени нива на циркулиращ инсулин, 2) инсулинова резистентност, 3) нарушена секреция на инсулин в отговор на глюкоза (31,32), 4) увеличение на дългата изоформа (по-нисък афинитет на свързване с инсулина) на инсулиновия рецептор (33), 5) намалява инсулиновите ефекти на рецепторните и пострецепторните места (34,35) и 6) намалява чувствителността към инсулина по време на проучвания със скоби (36). Хирургичната резекция на инсулинома напълно възстановява метаболизма на глюкозата и инсулиновата чувствителност след нормализиране на секрецията на инсулин от β-клетки (36,37).

Докато пациентите с инсулинома се различават по някакъв начин от другите пациенти с хиперинсулинемия и инсулинова резистентност (напр. Имунологичните анализи на инсулина могат да надценят биоактивността на циркулиращия инсулин на пациенти с инсулинома; основната секреция от тумора може да потисне нормалната панкреаса), основната хиперинсулинемия остава доминираща черта.

МЕХАНИЗМИ НА ИНСУЛИНОВА УСТОЙЧИВОСТ НА ИНСУЛИН—

Подобно на други хормоночувствителни пътища, вътреклетъчният път на инсулиновото действие непрекъснато се регулира от множество влияния. В този раздел ние се фокусираме върху ефектите на самия инсулин върху чувствителността на неговия собствен път с особен акцент върху хомоложната десенсибилизация, т.е. намаляващите ефекти, произтичащи от продължително излагане на целевите клетки на стимулиращи нива на инсулин.

Самият инсулинов рецептор е добре проучен медиатор на отрицателна обратна връзка, който включва намаляване на рецепторния афинитет, намаляване на броя на рецепторите, изложени на повърхността на прицелната клетка, и намаляване на ефективността на рецептора като предавател на стимулиращи сигнали. Всеки инсулинов рецептор има две места за свързване на инсулина. Една инсулинова молекула се свързва с висок афинитет, докато свързването на втора инсулинова молекула става с по-нисък афинитет (38). При увеличаване на концентрациите на инсулин заетостта на рецепторните места се увеличава, но средният афинитет намалява („отрицателна кооперативност“) (39).

Друг механизъм за индуцирана от инсулина регулация на рецепторния афинитет се упражнява чрез регулиране на относителния дял на двете молекулни изоформи (40) на инсулиновия рецептор. Непрекъснатото излагане на инсулин води до намаляване на дела на късите (с по-висок афинитет) изоформи към дългите (с по-нисък афинитет) изоформи. Относителният принос от промените в производството спрямо степента на разграждане не е напълно установен.

Непрекъснатото излагане на инсулин причинява намаляване на броя на рецепторите, изложени на клетъчната повърхност чрез насърчаване на интернализация, както и разграждане на хормонално заетите рецептори (6). Инсулиновият рецептор е тирозин киназа, която се активира и след това предава своето стимулиращо послание чрез насърчаване на фосфорилирането на избрани тирозини върху рецептора и върху пострецепторните партньорски молекули като членове на семейството на инсулиновия рецептор IRS-1 и IRS-2 от семейството на инсулина рецепторни субстрати. При продължително излагане на инсулин, киназната активност на рецептора намалява, вероятно поради комбинираните ефекти на фосфорилирането на сериновите остатъци върху рецептора, дефосфорилирането на тирозините чрез действието на фосфатазите и свързването на инхибиторните молекули (41–45).

Рецептор-медиираното фосфорилиране на тирозин активира протеини надолу по веригата, особено IRS протеините (споменати по-рано), за да насърчи активирането надолу по веригата на целевата клетка. IRS протеините също се фосфорилират върху серинови (и треонинови) остатъци, вероятно чрез действието на множество кинази. Сериновите фосфорилирани форми на IRS протеините имат намалена способност да активират елементи надолу по веригата и също така действат нагоре по течението, за да инхибират активността на инсулиновия рецептор.

Няколко други молекули надолу по инсулиновия път (напр. M-TOR и фосфатидилинозитол 3-киназа) предават процеса на активиране надолу по веригата и също предоставят сигнали за отрицателна обратна връзка нагоре по веригата. В допълнение, хроничното излагане на клетката на инсулин може да доведе до намалена концентрация на елементи надолу по веригата, включително ключови компоненти като IRS протеини (44,45).

Стимулираният от инсулина път, както е отбелязано в началото на този раздел, се регулира от хетероложни агенти. Интересното е, че някои от тези хетероложни модификатори (напр. Фактор на туморна некроза и свободни мастни киселини) са под влиянието на инсулин (46,47).

Това кратко повърхностно проучване показва, че инсулинът регулира собствената си чувствителност. Механизмите възникват по начин, зависим от концентрацията и времето. Те са сложни и все още не напълно дефинирани. Пътищата варират между прицелните клетки, между пътищата в рамките на отделна прицелна клетка и между патологичните състояния и отделните пациенти. Въпреки че сложността е плашеща, тя предоставя възможности за специфични терапевтични интервенции.

ИСТОРИЧЕСКИ БЕЛЕЖКИ—

Първоначално инсулиновата резистентност се разпознава при пациенти, лекувани с инсулин, които се нуждаят от по-големи от обичайните дози инсулин. Инфекциите, ендокринопатиите, алергията към инсулин и (по-късно) антителата към инсулина бяха признати за ранни причини (48-51).

Признаването на инсулинова резистентност при пациенти, които не получават инсулин, очаква въвеждането на 1) инсулиновия толерантен тест, 2) измерване на ефектите на инсулин, вливан в артериалната кръв на предмишницата (52,53), 3) имуноанализ на инсулин (първата надеждна количествена мярка за ендогенен циркулиращ инсулин) (54) и 4) техники за затягане.

Нашата дискусия тук е посветена на умерената инсулинова резистентност, т.е. неколкократно намаляване на чувствителността към инсулин (екстремна инсулинова резистентност, напр. 5- до 10-кратно или повече намаление на чувствителността към инсулин е описано за първи път при пациенти с липоатрофичен диабет и по-късно при пациенти с високи концентрации на анти-инсулинови антитела след лечение с инсулин). По-късно към списъка бяха добавени пациенти с автоантитела срещу инсулиновия рецептор и пациенти с вродени дефекти на инсулиновия рецептор.

В периода непосредствено преди широкото приемане на имунологичния анализ, биоанализите са били във възход, което открива плазмени компоненти, които намаляват инсулиновото действие в тези анализи; тези вещества бяха обозначени колективно с циркулиращи инсулинови антагонисти (55–57). Имуноанализът помете всички, освен циркулиращите анти-инсулинови антитела и добре дефинирани хормони като катехоламини, глюкокортикоиди, растежен хормон и глюкагон. Имунологичният анализ също оставя отрицателно отношение към други циркулиращи антагонисти или инхибитори на инсулиновото действие. Според нас PC-1 и други добре дефинирани циркулиращи молекули заслужават по-голямо внимание, отколкото са получавали. В ретроспекция е много вероятно циркулиращият антагонист на инсулиновото действие, който всички търсят, да бъде самият инсулин. Въвеждането на директни изследвания на инсулиновия рецептор (и по-късно на пострецепторните пътища) направи тези прозрения възможни.

Докато инсулиновата резистентност като цяло е свързана с метаболизма на глюкозата, а по-късно и с други субстрати при пациенти със затлъстяване и диабет тип 2, връзката между хиперинсулинемията и други състояния пристига по-късно. През 1981 г. на хиперинсулинемията се приписва патогенетична роля при затлъстела хипертония чрез повишено задържане на натрий в бъбреците (58). През 1985 г. Modan et al. (59) предлага, че хиперинсулинемията, отразяваща периферната инсулинова резистентност, е свързана с хипертония, затлъстяване и непоносимост към глюкоза при хората, а през 1988 г. Modan et al. (60) освен това съобщават, че хиперинсулинемията се характеризира със съвместно нарушени плазмени липиди. Същата година Reaven (1) предлага термина „Синдром X“ за клъстера на инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, нарушен глюкозен толеранс, аномалии на плазмените липиди и хипертония, сега често наричан метаболитен синдром.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ/БЪДЕЩИ ПЕРСПЕКТИВИ -

Хиперинсулинемията в базалното състояние от всякакъв произход води до широко разпространена инсулинова резистентност. Ще бъдат засегнати всички тъкани, които имат инсулинови рецепторни пътища, включително β-клетката на панкреаса и евентуално мозъкът (61,62). Дефектната инсулинова сигнализация в β-клетката нарушава глюкозно стимулираното освобождаване на инсулин. В стационарно състояние базалната хиперинсулинемия генерира и поддържа инсулинова резистентност, независимо от това къде е започнала патологията. Хиперинсулинемията, инсулиновата резистентност и увреждането на глюкозно-стимулираното отделяне на инсулин се преплитат биологично. Един процес (хиперинсулинемия) може да генерира и трите едновременно.

Има няколко фактора, които допринасят за освобождаването на инсулин. В базалното състояние нивата на свободни мастни киселини действат отчасти, за да стимулират отделянето на инсулин. Затлъстелите лица имат високи нива на свободни мастни киселини и това може да е основен фактор за хиперинсулинемията, налична при тези пациенти (63). Базалните нива на инсулин са толкова важен фактор, определящ инсулиновата чувствителност, важно е да се разберат многобройните елементи, които движат хиперинсулинемията в базалното състояние. Възможно е стимулът за базална хиперинсулинемия да варира в зависимост от състоянието на пациента и/или заболяването.

Една от характеристиките на хиперинсулинемичните състояния, по-специално метаболитният синдром, е повишено ниво на възпалителни маркери, включително цитокини и С-реактивен протеин (64). Много клетки от вродената имунна система са чувствителни към инсулин и намаляват производството на цитокини при концентрации на инсулин, които често се срещат in vivo (46,47). Възможно е възпалителният фон, свързан със затлъстяването, да се дължи на инсулинова резистентност на нивото на възпалителните клетки.

Базалната хиперинсулинемия поддържа инсулиновата резистентност чрез широк спектър от механизми. Свободните мастни киселини и други стимулатори на секрецията на инсулин са определени и тези фактори могат да бъдат първоначалните обиди, които движат излишната секреция на инсулин. Разбирането на патофизиологията на базалната хиперинсулинемия може да даде насоки при разработването на ефективни и специфични терапии.

БЕЛЕЖКИ, ДОБАВЕНИ В ДОКАЗАТЕЛСТВО—

Широко препоръчван подход за контрол на хипергликемията, който ние одобряваме, е да се добави парентерален инсулинов препарат, който осигурява постоянно добавяне на фона към циркулиращия инсулин в продължение на 12–24 часа, за да се увеличи или замести in vivo секрецията на базален инсулин. Приемаме, че емпирично тази практика подобрява контрола на гликемията. Предполагаме, че ако е възможно да се прилага базален инсулин като периодични кратки болуси, контролът на гликемията би бил равен (или по-добър), постигнат с по-малки дози инсулин и по-малка системна резистентност.

Паратиреоидният хормон предоставя друг поразителен пример за това как хомоложният хормон регулира чувствителността на целевите клетки. Непрекъснатият хормон (напр. С хиперпаратиреоидизъм) топи костите, докато периодичното приложение драстично изгражда костите.

Хипоталамусното затлъстяване изглежда друг пример за инсулинова резистентност, при която хиперинсулинемията може да е причина за инсулинова резистентност (65).

Бележки под линия

Авторите на тази статия нямат подходяща двойственост на интересите, която да декларират.

Тази статия се основава на презентация на 1-вия Световен конгрес на противоречията при диабет, затлъстяване и хипертония (CODHy). Конгресът и публикуването на тази статия станаха възможни чрез неограничени образователни стипендии от MSD, Roche, sanofi-aventis, Novo Nordisk, Medtronic, LifeScan, World Wide, Eli Lilly, Keryx, Abbott, Novartis, Pfizer, Generx Biotechnology, Schering, и Джонсън и Джонсън.