Д-р Родриго Сапата, FAASLD
Доцент по медицина
Отделение за гастроентерология и чернодробно отделение
Медицински факултет на Университета в Чили, Източен кампус, болница Дел Салвадор.
Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago, Чили.
Член на Комитета за глобални насоки на РПО 2015-2017

интрахепатална

Въведение

Интрахепаталната холестаза на бременността (ICP) е холестатично чернодробно заболяване, уникално за бременността 1-4 с променливо разпространение в световен мащаб, вариращо приблизително между 0,3 и 5,6% от бременностите 3, 5, 6. Разпространението му варира значително в зависимост от държавата и етническата група, като е по-често в страни като Чили и Боливия 7 .

Счита се за най-честото чернодробно заболяване, свързано с бременността 2, 6. Обикновено се проявява през втория и третия триместър на бременността и се определя клинично от досаден персистиращ пруритус (специално обхващащ дланите и ходилата) и биохимично от повишени серумни нива на общите жлъчни киселини и/или необичайни серумни чернодробни тестове, при липса на първични кожни лезии, което напълно отшумява през следващите няколко дни след раждането.

Причината за ICP е неизвестна, но генетични, хормонални и екологични фактори вероятно са свързани 8, 9. Значението на своевременното му разпознаване е свързано с повишен риск от мъртво раждане и преждевременно раждане със свързаната с това смъртност и заболеваемост за новороденото 2, 3. Следователно ранното разпознаване, лечението и навременната доставка са наложителни. Основните клинични характеристики, диагностика и лечение на интрахепатална холестаза на бременността ще бъдат разгледани тук.

Преди двадесет години, след като прекратих стипендията си за ГИ в Католическия университет в Чили, се преместих в Чилийския университет, където започнах академичния си носител. По това време се присъединих към екипа за клинични изследвания на д-р Умберто Рейес, чилийски световно признат експерт в областта на ICP и който по-късно стана един от моите ментори. По това време той пише много хубава рецензионна статия, озаглавена „Интрахепатална холестаза: озадачаващо разстройство на бременността“ 1, където описва състоянието на ICP към този момент, подчертавайки неговата неизвестна причина и възможното механистично взаимодействие между генетичния метаболизъм предразположение на засегнатите пациенти и „някакъв“ фактор (фактори) на околната среда. Той също така описа колко мистериозно честотата на ICP значително намалява в Чили от 1975 г. (14% от доставките) до 1995 г. (само 4% от доставките). Двадесет години по-късно ICP остава „озадачаващо заболяване на бременността“, въпреки че е постигнат много значителен напредък в патогенезата и разбирането на това интригуващо заболяване.

Епидемиология

Честотата на ICP варира значително в целия свят. Доказателствата за семейно групиране и различното разпространение в някои етнически групи могат частично да обяснят географските вариации в честотата му. ICP е по-често в Южна Америка (особено Чили), Южна Азия и в скандинавските страни 3, 10, 11. Последните проучвания показват, че в Съединените щати честотата варира в широки граници (между 0,32 до 5,6%), поради хетерогенната му популация 5 .

маса 1. Проучвания, показващи честотата на интрахепатална холестаза при бременност в различни страни.

Брой пациенти с ICP/общо бременности

Честота на ICP

Castaño G, et al

Ribalta J, et al

Xiao-Lin L, et al

Heinonen S, et al

Savander M, et al

Alokananda R, et al

Roncaglia L, et al

Laifer SA, et al

Адаптиран, актуализиран и модифициран с разрешение от Zapata R, Glasinovic JC. Интрахепатална холестаза на бременността. В Perez-Sanchez, Donoso E (Eds): Клинично акушерство. Чили, Mediterraneo limitada, 2011, стр. 921. 11
Съкращения: ICP: интрахепатална холестаза на бременността.

Доказано е също, че ICP е по-често при бременни жени с по-напреднала възраст, многородени жени и при такива с лична анамнеза за холестаза поради употребата на орални контрацептиви 1, 3. Освен това е доказано, че разпространението на ICP е пет пъти по-голямо при двойни бременности, отколкото при едноплодни бременности 12. ICP също показва сезонни вариации, които се появяват по-често през студените зимни месеци.

Етиология

Понастоящем причината за ICP е неизвестна, но са включени генетични, хормонални и екологични фактори, както се предполага от по-голямото разпространение, наблюдавано при определени етнически групи (шведски, чилийски и араукански индианци); повишена честота в края на бременността и многоплодната бременност с валежи от екзогенни прогестагени; и възможната връзка с ниски нива на селен. ICP обикновено се появява през третия триместър на бременността, когато производството на естроген достигне максималните си нива 1, 11 .

Генетичните влияния играят роля със силна семейна тенденция (между 10-16% от майките, сестрите или дъщерите на предишни пациенти с ICP са имали чернодробна дисфункция по време на бременност) и по-скорошното откриване на някои специфични генни мутации в някои случаи на ICP 13 -16. Установени са генетични дефекти в поне шест каналикулярни транспортера, които могат да доведат до повишена чувствителност към естроген, който има известна роля в причиняването на холестаза 3. Честотата на рецидиви от 40–60% от ICP при бъдещи бременности на засегнати майки също засилва нейните генетични влияния 1. Поради тази причина всички бременни жени трябва да бъдат попитани за тяхната семейна история по отношение на чернодробната дисфункция по време на бременност.

Сезонните вариации на заболяването се дължат на диетични фактори, свързани с високите нива на мед в майката и ниските нива на селен и цинк 16 .

Наскоро нашата група от Чили също показа повишена чревна пропускливост при пациенти с ICP по време и след бременност 17. Това "течащо състояние на червата" може да участва в патогенезата на ICP чрез засилване на абсорбцията на бактериални ендотоксини и ентерохепаталната циркулация на холестатичните метаболити на полови хормони и жлъчни соли.

Фигура 1. Механизми, участващи в многофакторната патогенеза на интрахепаталната холестаза на бременността.

Адаптиран и модифициран с разрешение от Zapata R, Glasinovic JC. Интрахепатална холестаза на бременността. В Perez-Sanchez, Donoso E (Eds): Клинично акушерство. Чили, Mediterraneo limitada, 2011, стр. 923). 11.
Съкращения: ICP: интрахепатална холестаза на бременността.

Клинично представяне и диагностика

ICP се характеризира клинично с кожен сърбеж (често на дланите на ръцете и стъпалата), проявяващ се в края на втория или началото на третия триместър на бременността. Лабораторните находки показват повишено количество обща серумна жлъчна сол на гладно (> 10 μmol/L) и леки аномалии на аминотрансаминазите с аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST) обикновено около 2-10 пъти горната граница на нормата 1-3. Традиционните маркери на холестазата са трудни за интерпретация поради физиологични повишения на алкалната фосфатаза, вторични за бременността. Гама-глутамил трансферазата (GGT) обикновено е нормална (85-90% случаи). Само в 10-20% от случаите може да се установи конюгирана лека хипербилирубинемия, а в някои тежки случаи и жълтеница. Образното изследване с ултразвук може да бъде полезно за изключване на други причини за сърбеж и жълтеница, включително холелитиаза и заболявания на жлъчните пътища. Диагнозата на ICP се основава на клинична история, физически преглед и лабораторни находки, но може да се наложи изключването на други причини. Всички тези аномалии изчезват през следващите няколко дни след раждането.

Нивото на серумна жлъчна киселина се счита за най-чувствителния и специфичен маркер за диагностика на ICP (серумни концентрации на жлъчна киселина на гладно над 10 μmol/L). Наскоро беше установено, че по-високите нива на жлъчна киселина (> 40 μmol/L) са свързани със значително по-висока честота на фетални усложнения 18. По-високото ниво на жлъчни киселини може да повиши чувствителността и експресията на окситоциновите рецептори в човешкия миометриум, предизвиквайки преждевременно раждане като усложнение на ICP.

Прогноза за майката и плода

ICP няма значителни последици за майката; но за разлика от това е свързано с повишен риск от фетален дистрес 1-3. Потенциалните усложнения, свързани с ICP, включват повишен риск от преждевременно раждане, оцветени с меконий околоплодни води и фетален дистрес, което може да доведе до перинатална смъртност (мъртво раждане). По-старите проучвания съобщават за перинатална смъртност до 5-10%; обаче при сегашното активно управление това изглежда сега е 3. Glantz et al. 18 описват резултатите при 693 шведски пациенти с ICP, показвайки, че процентът на перинатална смъртност е леко увеличен, но мъртвороденото е ограничено само до тежки пациенти с ICP, характеризиращи се с общи нива на жлъчните киселини ≥ 40 μmol/L. Общите нива на жлъчните киселини в серума> 40 umol/L са свързани с повишен риск от оцветяване с меконий, ниски резултати по Apgar и преждевременно раждане, а в случаите с нива на жлъчна киселина над 100 umol/L е свързано с повишен риск от мъртво раждане 19 .

Поради този риск, оптималното време за раждане до 36-37 седмици се счита от повечето акушер-гинеколози, с по-ранно раждане, когато нивата на жълтеница и общи жлъчни киселини са> 40 μmol/L 3, 6 Доказано е, че рискът от мъртво раждане се увеличава след 36 седмици. Интригуващото физиопатологично обяснение за мъртво раждане, свързано с по-високи нива на жлъчни киселини, сочи към сърдечен арест на плода, свързан с навлизането на жлъчни киселини в кардиомиоцитите в необичайни количества, което води до удължен PR интервал и сърдечен арест на плода. Ролята на жлъчните киселини, които навлизат в белите дробове на плода и изчерпват повърхностноактивното вещество, също е възможно обяснение за неонатален респираторен дистрес синдром на новородено от майки с ICP 3 .

Таблица 2. Честота на спонтанни перинатални усложнения при пациенти с интрахепатална холестаза на бременността.

Бременности с ICP

Спонтанно преждевременно раждане

Околоплодна течност с меконий

Castaño G, et al

Rioseco A, et al

Alsulyman O, et al.

Heinonen S, et al

Roncaglia L, et al

Адаптиран с разрешение от Zapata R, Glasinovic JC. Интрахепатална холестаза на бременността. В Perez-Sanchez, Donoso E (Eds): Клинично акушерство. Чили, Mediterraneo limitada, 2011, стр. 925. 11
Съкращения: ICP: интрахепатална холестаза на бременността.

След като диагнозата бъде поставена, лечението трябва да се ориентира към намаляване на майчините симптоми и да предлага адекватна акушерска помощ, за да се избегне фетален дистрес и мъртво раждане.

Резултатите при майката са отлични, без дългосрочни последици. Описана е малабсорбция поради персистираща холестаза поради дефицит на витамин К, което води до интрапартален и следродилен кръвоизлив 1. Пруритус и анормални чернодробни тестове обикновено изчезват в рамките на 1-3 седмици след раждането. Ако аномалиите на чернодробните тестове продължат след няколко седмици от раждането, трябва да се изключат други хронични чернодробни заболявания. Въпреки това, последните данни показват, че пациентите с ICP при дългосрочно проследяване могат да имат повишен риск от жлъчнокаменна болест, панкреатит, цироза, рак на хепатобилиарната жлеза и автоимунно медиирани и сърдечно-съдови заболявания в сравнение с жени без ICP 20, 21. Бременностите, усложнени от ICP, също са свързани с по-висок риск от прееклампсия и гестационен диабет.

Управление на пациенти с ICP

При сърбеж при майката антихистамините и локалната терапия с омекотители могат да осигурят известно облекчение 2, 3, 6. Въпреки че холестираминът може да бъде ефективен, той може да намали абсорбцията на мастноразтворими витамини, което води до дефицит на витамин К и фетална коагулопатия.

Предвид предишния полезен опит при първична билиарна цироза с използването на Ursodeoxycholic acid (UDCA), орална хидрофилна третична жлъчна киселина, нашата чилийска група беше първата, която публикува открито клинично изпитване, показващо полезните ефекти на UDCA в ICP 22. В това проучване девет пациенти с тежък ICP получават перорално UDCA 15 mg/kg/ден (разделено два пъти на ден), получавайки облекчение на сърбежа при повечето майки и подобряване на чернодробните тестове без никакви неблагоприятни ефекти. След прекратяване на UDCA отново се появяват сърбеж и биохимични аномалии, но те се подобряват отново след повторно предизвикване с перорално UDCA. Оттогава други клинични серии и след това контролирани проучвания показват, че прилагането на UDCA осигурява значително подобрение на сърбежа при майката, биохимичните аномалии и прогнозата на плода, без неблагоприятни ефекти за майката или детето 3, 8, 16 .

В неотдавнашен мета-анализ, преразглеждащ девет публикувани, рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи UDCA с други лекарства и анализирайки данните за 454 пациенти с ICP 23, UDCA е доказано, че е ефективен при намаляване на сърбежа, подобряване на резултатите от чернодробните тестове и намаляване на серумните нива на общо жлъчни соли (Р 24 .

В обобщение, през последните две десетилетия се научи много за това първоначално считано за рядко заболяване. Етиологията му вероятно е многофакторна, с влиянието на много фактори на околната среда върху генетично предразположен субект. Пациентите с ICP със значително увеличение на серумните общи жлъчни киселини (> 40 umol/L и особено> 100 umol/L) са тези с по-висок риск от фетална морбиморталност и трябва да бъдат идентифицирани, за да се определи активно управление на майката. Понастоящем UDCA е основното лекарство при лечението на ICP, поради неговата безопасност (както за майката, така и за плода), с благоприятни ефекти върху сърбежа на майката, чернодробните функционални тестове и феталната заболеваемост. „През последните две десетилетия беше постигнат значителен напредък в изследването на това заболяване, но ICP все още е и ще продължи да бъде озадачаващо заболяване на бременността.“

Препратки

  1. Reyes H: Преглед: интрахепатална холестаза. Озадачаващо разстройство на бременността. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12: 211-216.
  2. Tran TT, Ahn J, Reau NS. Клинични насоки на ACG: Чернодробни заболявания и бременност. Am J Gastroenterol. 2016; 111: 176-194.
  3. Floreani A, Gervasi MT. Нови прозрения за интрахепаталната холестаза по време на бременност. Clin Liver Dis. 2016 г .; 20: 177-189.
  4. Pathak B, Sheibani L, Lee RH. Холестаза на бременността. Акушерство Gynecol Clin North Am. 2010; 37: 269-282.
  5. Lee RH, Goodwin TM, Greenspoon J, Incerpi M. Преобладаването на интрахепаталната холестаза на бременността в предимно латино популация в Лос Анджелис. J Перинатол. 2006; 26: 527-532.
  6. Riely CA, Bacq Y. Интрахепатална холестаза на бременността. Clin Liver Dis 2004; 8: 167-176.
  7. Рейес Х. Енигмата за интрахепаталната холестаза на бременността: уроци от Чили. Хепатология 1982; 2: 87-96.
  8. Arrese M, Reyes H. Интрахепатална холестаза на бременността. Минала и настояща загадка. Ann Hepatol 2006; 5: 202-205.
  9. Arrese M, Macias RI, Briz O, Perez MJ, Marin JJ. Молекулярна патогенеза на интрахепатална холестаза на бременността. Експерт Rev Mol Med 2008; 10: e9.
  10. Williamson C, Geenes V. Интрахепатална холестаза на бременността. Акушер гинекол. 2014; 124: 120-33
  11. Запата Р, Гласинович. . „Интрахепатална холестаза на бременността“. Глава на книгата: „Учебник по клинично акушерство”. Редактори Д-р. Алфредо Перес Санчес и Енрике Доносо Силва. Редакция Mediterráneo Limited. 4-то издание. 2011. Сантяго, Чили. Глава 44. Pp. 920-929.
  12. Gonzalez MC, Reyes H, Arrese M, Figueroa D, Lorca B, Andresen M, et al. Интрахепатална холестаза на бременността при двойни бременности. J Hepatol 1989; 9: 84-90.
  13. Mullenbach R, Bennet A, Tetlow N, et al. ATP8B1 мутации в британски случаи с интрахепатална холестаза на бременността. Gut 2005; 54: 829–34.
  14. Dixon PH, Wadsworth A, Chambers J, et al. Изчерпателен анализ на често срещаните генетични вариации около шест кандидат-локуса за интрахепатална холестаза на бременността. Am J Gastroenterol 2014; 109: 76–84.
  15. Floreani A, Carderi I, Paternoster D, et al. Хепатобилиарни фосфолипидни транспортери ABCB4, MDR3 варианти в голяма кохорта италиански жени с интрахепатална холестаза на бременността. Dig Liver Dis 2008; 40: 366–70.
  16. Рейес Х. Какво научихме за интрахепаталната холестаза на бременността? Хепатология. 2016 януари; 63: 4-8.
  17. Reyes H, Sapata R, Hernández I, Gotteland M, Sandoval L, Jirón MI, Palma J, Almuna R, Silva JJ. Участва ли пропускливото черво в патогенезата на интрахепаталната холестаза на бременността? Хепатология. 2006; 43: 715-722.
  18. Glantz A, Marschall HU, Mattson LA. Интрахепатална холестаза на бременността: взаимоотношения, наблюдавани нива на жлъчна киселина и честота на фетални усложнения. Хепатология 2004; 40: 467–474.
  19. Kawakita T, Parikh LI, Ramsey PS, Huang CC, Zeymo A, Fernandez M, et al. Предиктори за неблагоприятни неонатални резултати при интрахепатална холестаза на бременността. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 570.e1-8.
  20. Marschall HU, Wikström Shemer E, Ludvigsson JF, Stephansson O. Интрахепатална холестаза на бременността и свързано с нея хепатобилиарно заболяване: кохортно проучване, основано на популация. Хепатология. 2013t; 58: 1385-91
  21. Wilkstromer Shemer EA, Stephansson O, Thuresson M, et al. Интрахепатална холестаза при бременност и рак, имунно-медиирани и сърдечно-съдови заболявания: кохортно проучване, основано на населението. J Hepatol 2015; 63: 456–61.
  22. Palma J. Reyes H, Ribalta J, et al. Ефекти на урсодезоксихолевата киселина при пациенти с интрахепатална холестаза на бременността. Хепатология 1992; 15: 1043-7.
  23. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes H, Glantz A, Kondrackiene J, Binder T, et al. Ефикасност на урсодезоксихолевата киселина при лечение на интрахепатална холестаза на бременността: мета-анализ. Гастроентерология 2012; 143: 1492–1501.
  24. Zapata R, Sandoval L, Palma J, Hernández I, Ribalta J, Reyes H, et al. Урсодезоксихолова киселина при лечение на интрахепатална холестаза на бременността. 12-годишен опит. Liver Int 2005; 25: 548—54.

Световна гастроентерологична организация
555 East Wells Street, Suite 1100, Milwaukee, WI 53202-3823
Тел: +1 414 918-9798 | Факс: +1 414 276-3349 | Имейл: [email protected]