Николас Бело

1 Катедра по животновъдни науки, Рутгерс, Държавният университет в Ню Джърси, Ню Брънзуик, Ню Джърси, САЩ;

серотонинергични

Ну-Чу Лианг

2 Катедра по психиатрия и поведенчески науки, Университет Джон Хопкинс, Балтимор, д-р, САЩ

Резюме

Въведение

Затлъстяването през последните няколко десетилетия става все по-разпространено сред възрастното население на няколко държави, като САЩ, Мексико и Обединеното кралство. 4–6 Всъщност Световната здравна организация прогнозира, че 700 милиона възрастни ще бъдат клинично затлъстели (ИТМ ≥ 30, индекс на телесна маса; kg/m 2) до 2015 г. 7,8 Лица, които са със затлъстяване или дори с наднормено тегло (BMI 25–29,9) са при повишен риск от развитие на едно или повече хронични заболявания, включително захарен диабет тип II, коронарна болест на сърцето, хипертония и различни видове рак.9-11 Няколко проучвания показват, че загубата на тегло, дори намаляване с 5% до 10%, или намалява риска от развитие на тези съпътстващи заболявания или помага при тяхното терапевтично управление.12-16 Общата социална тежест за здравеопазването и индивидуалният риск за здравето и благосъстоянието на човек, причинени от прекомерно наддаване на тегло, могат да бъдат значително намалени чрез ефективни интервенционни стратегии, насочени към намаляване на телесното тегло.

Разработването на ефективна дългосрочна фармакотерапия за затлъстяване е трудна задача, тъй като механизмите, които насърчават трайна загуба на тегло, често са придружени от леки до тежки нежелани събития. Целта на този преглед е да се съсредоточи основно върху две лекарства за затлъстяване, сибутрамин и лоркасерин, които действат върху централните серотонинергични системи за намаляване на телесното тегло. Докато значимостта на фармакотерапията за затлъстяването със сигурност ще се промени през следващите няколко години, особено като следствие от оттеглянето на сибутрамин и опасенията на консултативния комитет на FDA относно лоркасерин, този преглед ще подчертае значението на серотонергичните системи и фармакотерапевтичния потенциал за серотонергични лекарства при дългосрочно лечение на затлъстяване.

Фармакотерапия за дългосрочно лечение на затлъстяването

Клиничната крайна точка за ефективна фармакотерапия, както е предвидено от Администрацията по храните и лекарствата (FDA, САЩ) и Националния институт за здраве и клинични постижения (NICE, Великобритания), се основава на средната ефикасност и категоричната ефикасност. Средната ефикасност се определя като свързано с лекарства (т.е. по-голямо от плацебо) намаляване на теглото с 5%. Категоричната ефикасност се определя като значително по-голям дял (поне 35%) от тези лица, получаващи лекарството, в сравнение с плацебо контролите, поддържащи 5% загуба на тегло от първоначалното си тегло. 13,27 Средна ефикасност на 5% свързано с лекарства тегло намаляването е труден критерий за постигане в повечето мащабни клинични изпитвания и цялостната ефикасност на дадено лекарство обикновено се оценява по-скоро чрез подход риск-полза. До есента на 2010 г. единствените две предписани лекарства за дългосрочно лечение на затлъстяването бяха орлистат и сибутрамин. Тези лекарства имат напълно различни механизми на действие, но всеки от тях е показал, че произвеждат различна степен на клинична ефикасност при намаляване на телесното тегло, когато се прилагат заедно с интервенционни стратегии, насочени към промяна на диетата, физическата активност и хранителното поведение на пациента.

Орлистат или тетрахидролипстатин е производно на липстатин, инхибитор на липази, изолирани от Грам-положителната бактерия Streptomyces toxytricini.28 Орлистат намалява абсорбцията на хранителни мазнини чрез селективно и необратимо свързване с панкреатичните и стомашните липази в чревния лумен. Инхибирането на тези липази предотвратява разграждането на триглицеридите и диацилглицеридите до свободни мастни киселини за епителна абсорбция и последващо използване.29 Орлистат (120 mg 3 пъти дневно) намалява абсорбцията на хранителни мазнини с приблизително 30% и е доказано, че води до приблизително 3% по-голямо свързано с орлистат намаление на телесното тегло при дългосрочни (52-седмични) рандомизирани двойнослепи проучвания.30–32 Най-често съобщаваните нежелани събития при лечение с орлистат при голям брой пациенти (до 30% по-горе контролната група) са били свързани с леки до умерени стомашно-чревни нарушения.30 Освен редки случаи на остро чернодробно увреждане, орлистатът е умерено добре поносим, ​​относително безопасно лекарство, произвеждащо умерена дългосрочна загуба на тегло.33 Подобна благоприятна оценка на риска от орлистат -ползващият анализ се споделя от агенциите за регулиране на лекарствата в САЩ, Европейския съюз и Австралия, които всички са одобрили дозировките на лекарството без рецепта.33–35

Серотонин в контрола на хранителното поведение и метаболизма

Съобщава се, че сибутраминът подобрява регулирането на глюкозата и липидните профили при затлъстели лица, но повишаването на тези фактори изглежда е следствие от загуба на тегло, а не от прякото действие на сибутрамин върху метаболизма. 38 100 Сибутрамин е демонстриран, обаче, за подобряване на затлъстяването -свързани енергийни разходи. Загубата на тегло в диетата е придружена от намаляване на енергийните разходи, което обикновено е пречка за оптималната загуба на тегло.101 Няколко проучвания показват, че сибутраминът намалява намаляването на енергийните разходи, последващи загубата на тегло се медиира от централната модулация на симпатиковия отток, като термогенните ефекти се блокират от антагонизма на β3 адренорецептора при плъхове.104 От друга страна, ефектът на сибутрамин върху сърдечната честота и кръвното налягане изглежда парадоксално взаимодействие между намалена централна и увеличена периферна симпатикова регулация, но това се нуждае от допълнително изясняване.56,105–108

Асортиментът от централни и периферни биологични действия на 5НТ се медиира от най-малко 14 различни класифицирани рецептори, които се диференцират въз основа на структурата, функцията и вътреклетъчната сигнализация.109,110 Двата рецептора, най-критично участващи в контрола на поведението при хранене и хомеостазата на телесното тегло рецепторите 5НТ1В и 5НТ2С.111 Неотдавнашните открития също са замесили 5НТ2В рецепторите в аноректичните свойства на дексфенфлурамин; този рецептор обаче е силно замесен в сърдечно-белодробните неблагоприятни ефекти на дексфенфлурамин.112–114 Ролята на 5HT2B рецептора вероятно е механизъм, участващ в потенцирането на освобождаването на 5HT от серотонергичните неврони, но неговата осъществимост като цел за затлъстяване със сигурност изисква по-нататъшно изследване.112

Химия и свързана фармакология на сибутрамин и лоркасерин