Първичната еритроцитоза - или автономно производство на излишни еритроцити - най-често се появява поради полицитемия вера (PV), миелопролиферативен неопластичен процес, който може да бъде асимптоматичен или да се прояви с тромбоза, конституционални или вазомоторни симптоми или спленомегалия.

еритроцитоза

Вторичната еритроцитоза, която е по-често срещана от PV, има широка диференциална диагноза, която включва хипоксично белодробно заболяване, цианотично вродено сърдечно заболяване, лекарства (например тестостерон) и злокачествени заболявания, произвеждащи еритропоетин.

Разграничаването между PV и вторичната еритроцитоза изисква клинична оценка и специализирани изследвания, включително измерване на нивото на серумния еритропоетин и тестване за мутация на Janus киназа 2.

За да се намали рискът от тромбоза, повечето пациенти с PV се лекуват с ниска доза ацетилсалицилова киселина и флеботомия, за да се постигне целева стойност на хематокрит под 0,45, докато пациентите с висок риск от тромбоза могат да получат циторедуктивна терапия.

Лечението на вторичната еритроцитоза трябва да бъде насочено към основната причина и флеботомията не се препоръчва рутинно.

Еритроцитозата се отнася до броя на еритроцитите над специфичния за пола нормален диапазон и може да бъде класифициран в относителна еритроцитоза, причинена от намаляване на плазмения обем (хемоконцентрация), или абсолютна еритроцитоза, причинена от повишена маса на еритроцитите. Първичната еритроцитоза се отнася до автономно производство на еритроцити, обикновено от миелопролиферативна неоплазма (полицитемия вера [PV]). За разлика от това, вторичната еритроцитоза се причинява от физиологично подходящ отговор на повишени серумни нива на еритропоетин.

До 4% от амбулаторните мъже и 0,4% от амбулаторните жени в Канада имат еритроцитоза въз основа на нива на хемоглобина, съответно над 165 g/L или 160 g/L.1. Диференцирането на PV от други причини за еритроцитоза е критично, тъй като ранното разпознаване и лечението на PV може да предотврати много от вазомоторните и тромботичните усложнения. Полицитемия вера е рядка, с честота и разпространение съответно 0,84 и 22 на 100 000. 2, 3 Въпреки че честотата на вторичната еритроцитоза е трудна за оценка, тя е по-висока от тази на PV. Вторичната еритроцитоза засяга 6% –8% от пациентите с хронична обструктивна белодробна болест4 и 2% –8% от пациентите с обструктивна сънна апнея. 5, 6

В този преглед обобщаваме съвременен подход за разграничаване на PV от други причини за еритроцитоза и правим преглед на естествената история, диагностиката и управлението на PV (каре 1).

Доказателства, използвани в този преглед

Прегледахме настоящите насоки за управление на полицитемия вера. За въпроси относно диагностичното изследване на еритроцитоза и полезността на специфични лабораторни тестове, като нивото на еритропоетина, търсихме MEDLINE до януари 2020 г. за термини като „полицитемия вера“, „еритроцитоза“ или „вторична еритроцитоза“ И „диагностика“, „„ ниво на еритропоетин “,„ биопсия на костен мозък “и„ JAK2. “ Разгледахме оригинални статии за изследвания и рецензии, публикувани между 2010 г. и януари 2020 г., и търсихме референтни списъци на избрани статии, за да идентифицираме допълнителни изследвания, представляващи интерес. Специално прегледахме забележителни рандомизирани проучвания при полицитемия вера като изследване на циторедуктивната терапия при полицитемия Вера (CYTO-PV), 7 проучване на Европейското сътрудничество за ниски дози аспирин в полицитемия Вера (ECLAP), 8 рандомизирано проучване на ефикасността и безопасността в Polycythemia Vera с инхибитор JAK INCB018424 срещу най-добра поддържаща грижа (RESPONSE), 9 RESPONSE-210 и по-стари проучвания, проведени от групата за изследване на Polycythemia Vera.

Каква е диференциалната диагноза за еритроцитоза?

Относителната еритроцитоза е резултат от всяко състояние, което намалява плазмения обем, като загуба на стомашно-чревна течност или употреба на диуретици. Абсолютната еритроцитоза може да бъде обусловена от клонална болест на костния мозък (PV) или да бъде вторична по отношение на друго заболяване, включително физиологичен отговор на повишен еритропоетин вследствие на хипоксия, лекарства11 или твърди тумори, произвеждащи еритропоетин12, 13 (каре 2). Вродените причини за еритроцитоза включват хемоглобини с висок кислороден афинитет, мутации на еритропоетиновите рецептори и промени в молекулярните пътища, чувствителни на кислород.

Причини за вторична еритроцитоза

Хипоксия

Генерализирана тъканна хипоксия

Отравяне с въглероден окис

Хипоксична белодробна болест

Обструктивна сънна апнея

Отдясно наляво кардиопулмонален шънт (напр. Цианотично вродено сърдечно заболяване)

Локална бъбречна хипоксия

Стеноза на бъбречната артерия

Бъбречни кисти (поликистоза на бъбреците)

Свързано с наркотици

Патологично производство на еритропоетин

Бъбречно-клетъчен карцином

Разни

Еритроцитоза след бъбречна трансплантация

↵ * Диагностика на изключване.

Полицитемия вера е миелопролиферативна неоплазма, характеризираща се с повишена маса на еритроцитите, тромбоза и вазомоторни симптоми. Мутация на печалба на функция в Janus киназа 2 (JAK2) лежи в основата на 98% от случаите на PV

Какъв е диагностичният подход към еритроцитозата?

Клинична оценка

Вземането на анамнеза и физическият преглед трябва да бъдат насочени към изключване на относителна еритроцитоза и след това да се прави разлика между първична и вторична еритроцитоза. При вторична еритроцитоза това включва преглед на сърдечни, дихателни и коремни признаци и симптоми. Пациентите трябва да бъдат попитани за тютюнопушене, лекарства (особено андрогенни стероиди, включително тестостерон11), излагане на въглероден окис и симптоми на обструктивна сънна апнея. Трябва да бъде завършен пълен кардиопулмонален преглед и коремът да бъде изследван за органомегалия или произвеждащи еритропоетин интраабдоминални тумори (напр. Хепатоцелуларен или бъбречно-клетъчен карцином).

Наситеността на кислород под 92% в стайния въздух чрез пулсова оксиметрия предполага, че еритроцитозата е вторична за хипоксичната кардиопулмонална болест.14 Някои причини за хипоксия могат да се проявят с нормална или фалшиво повишена стойност на насищане с кислород (напр. Обструктивна сънна апнея, афинитет с високо съдържание на кислород). хемоглобини или карбоксихемоглобинемия от тютюнопушене или отравяне с въглероден оксид).

Диагностичните критерии на Световната здравна организация за PV са актуализирани през 2016 г. (каре 3). 16 Пациентите с PV могат да имат симптоми на спленомегалия, конституционални симптоми или вазомоторни симптоми като главоболие, зрителни нарушения или замаяност. Два специфични симптома за миелопролиферативни новообразувания са сърбеж и еритромелалгия.15. Пруритусът често е аквагенен и може да е изтощителен. Еритромелалгията е повтарящо се усещане за парене, придружено от еритем и топлина, засягащо най-често ръцете.

Световна здравна организация 2016 диагностични критерии за полицитемия вера16

Диагностиката на полицитемия вера изисква и трите основни критерия ИЛИ първите 2 основни критерии и второстепенния критерий

Ниво на хемоглобин> 165 g/L при мъжете,> 160 g/L при жените ИЛИ хематокрит> 0.49 при мъжете,> 0.48 при жените ИЛИ повишена маса на еритроцитите

Биопсия на костен мозък, показваща хиперцелуларност за възраст с трилинеен растеж (панмиелоза), включително видна еритроидна, гранулоцитна и мегакариоцитна пролиферация с плеоморфни, зрели мегакариоцити *

Наличие на мутация на JAK2 V617F или JAK2 exon 12

Субнормално ниво на серумния еритропоетин

↵ * Не се изисква биопсия на костен мозък при пациенти с продължителна абсолютна еритроцитоза, определена като ниво на хемоглобин над 185 g/L при мъжете (хематокрит 0,55) или над 165 g/L при жените (хематокрит 0,50), ако третият основен критерий и са изпълнени второстепенният критерий.

Изследвания за разграничаване на първичната от вторичната еритроцитоза

Първоначалните тестове за разграничаване на първичната от вторичната еритроцитоза включват пълна кръвна картина, периферен кръвен филм, тестове за бъбречна и чернодробна функция и определяне на нивото на феритин.14 Еритроцитната маса може да се измери директно, за да се потвърди абсолютната еритроцитоза чрез разреждане на ядрения изотоп, но този тест не е широко достъпен в Канада.1 Тъй като PV е свързан с панмиелоза (разширяване на всички миелоидни елементи на костния мозък), пациентите често имат лека до умерена левкоцитоза и тромбоцитоза, а не изолирана еритроцитоза.15 Много пациенти с PV имат дефицит на желязо при диагностициране поради разширяване на еритроидите и променен метаболизъм на желязото. 17 Ниският среден обем на еритроцитите и ниското ниво на феритин (15,1 mU/ml) са специфични (98%), но имат слаба чувствителност (47%) за диагностициране на вторична еритроцитоза.

Деветдесет и пет процента от пациентите с PV имат точкова мутация V617F в екзон 14 на JAK2.21 JAK2 V617F-отрицателна PV е рядкост, а мутациите в екзон 12 на JAK2 представляват повечето от тези случаи. 22 Мутацията JAK2 V617F не е специфична до PV; може да се наблюдава и при други миелопролиферативни новообразувания, включително есенциална тромбоцитемия и първична миелофиброза.21 Някои случаи на PV с дефицит на желязо могат да приличат на есенциална тромбоцитемия. 17 В тези случаи еритроцитите са микроцитни, нивото на хемоглобина е ниско или в нормални граници и има изразена тромбоцитоза.

Нашият подход към секвенирането на проучванията е адаптиран от препоръките на канадския консенсус1 и британски насоки за диагностика и управление на PV14 (Фигура 1). Тестовете от първа линия се избират въз основа на вероятността за предварително тестване на PV и наличието на тестване на мутация JAK2.

Практически диагностичен подход към еритроцитозата. * Някои клиницисти нареждат определяне на нивото на еритропоетин и тестване на мутация JAK2 V617F едновременно в настройки, когато има голяма вероятност за диагностициране на полицитемия вера. † Необходима е биопсия на костен мозък, за да се отговори на диагностичните критерии на Световната здравна организация за 2016 г.16, ако нивото на хемоглобина е под 185 g/L (хематокрит 0,55) при мъжете или по-малко от 165 g/L (хематокрит 0,50) при жените.

В условията на първична помощ, където вероятността от PV е ниска, клиничната оценка за вторични причини за еритроцитоза, съчетана с високо ниво на еритропоетин, може да изключи PV при повечето пациенти. В хематологичните клиники, където вероятността от PV е по-висока, нивото на еритропоетин и мутацията на JAK2 V617F се правят едновременно. Пациентите с ниско или нормално ниво на еритропоетин и без мутация на JAK2 V617F се оценяват допълнително с тестване на мутация JAK2 exon 12 (върху периферна кръв или костен мозък аспират, въз основа на местната практика) и биопсия на костен мозък. с PV са показани на фигура 2.

Образец за биопсия на костен мозък на пациент с полицитемия вера. (А) Хиперцелуларност за възрастта и панмиелоза (разширяване на всички миелоидни елементи на костния мозък) (хематоксилин-еозин, увеличение × 40). (Б) Панмиелоза и плеоморфни мегакариоцити (хематоксилин – еозин, увеличение × 200). Снимките са предоставени от д-р Катрин Рос, патология и молекулярна медицина, болница Juravinski, Хамилтън, Онтарио.

Когато не е поставена диагноза, избрани пациенти с начало на еритроцитоза в млада възраст или съвместима фамилна анамнеза трябва да се подложат на тестове за високоафинитетни хемоглобини с кислород и секвениране на гени за мутации, включващи еритропоетиновия рецептор или кислород-чувствителни пътища. 14, 23 Идиопатични еритроцитозата е диагноза на изключване.

Изследвания за вторична еритроцитоза

Изследванията за вторична еритроцитоза трябва да бъдат насочени към симптомите и могат да включват рентгенография на гръдния кош, оксиметрия през нощта за съмнение за сънна апнея, тестове за белодробна функция за хипоксично белодробно заболяване, вземане на проби от венозна кръв (ниво на карбоксихемоглобин) и ехокардиография, за да се изключи сърдечното шунтиране от дясно на ляво. Изображенията на корема и таза могат да помогнат за изключване на еритропоетин-произвеждащ тумор или състояния, свързани с локална бъбречна хипоксия (каре 2). Невроизобразяването, за да се изключи менингиом или мозъчен хемангиобластом, трябва да бъде назначено за пациенти с необясними неврологични симптоми, тъй като тези тумори са свързани с автономно производство на еритропоетин.

Кога пациентите трябва да бъдат насочени към хематолог?

Няма установени критерии за насочване към хематолог. Пациентите с ниско или нормално ниво на еритропоетин и отрицателни констатации при изследване за вторична еритроцитоза обикновено се насочват към общ интернист или хематолог, за да организират допълнителни изследвания, започвайки с тестване на JAK2 V617F (Фигура 1). Интернистите или хематолозите често управляват пациенти, които се нуждаят от флеботомия. Препращането към хематолог е оправдано за жени с PV, които желаят бременност, пациенти, които са неустойчиви или непоносими към лечение с хидроксиурея, и пациенти без диагноза въпреки обширни подходящи изследвания.

Какви са принципите на лечение на полицитемия вера?

Целите на лечението на PV са да се намали рискът от артериална и венозна тромбоемболия и да се минимизират симптомите.14 За съжаление съществуващите лечения не намаляват успешно риска от трансформация в миелофиброза или остра левкемия.

Стратификация на риска от тромбоза

Тромбозата при PV е често срещана и силно болезнена. До 15% от пациентите с новодиагностицирана PV имат анамнеза за артериална или венозна тромбоемболия.15, 24 Пациентите с PV имат венозна тромбоза на необичайни места, като например спланхничните или мозъчните вени.25 Мета-анализ на обсервационни проучвания показва, че повече от 15% от пациентите с тромбоза на спланхнична вена или синдром на Budd-Chiari по-късно са диагностицирани с миелопролиферативна неоплазма.26

В кохорта от 1638 пациенти с PV, сърдечно-съдовата смъртност представлява 45% от всички смъртни случаи в продължение на повече от 4000 човеко-години проследяване.27 2-те най-важни предиктори за сърдечно-съдови събития са възраст над 65 години и преди тромбоемболия. Пациенти с нито един, нито и двата рискови фактора са имали съответно 2,5, 5,0 и 10,9 сърдечно-съдови събития на 100 човеко-години. Насоките за лечение класифицират пациентите като изложени на висок риск от тромбоемболия, ако са на повече от 60 или 65 години или имат анамнеза за тромбоза, или и двете. 14, 28 Пациентите, които не отговарят на нито един от тези критерии, се считат за нискорискови.

Управление на нискорискова полицитемия вера

Пациентите с PV се лекуват с ежедневна ниска доза ацетилсалицилова киселина (ASA) и флеботомия, за да се постигне целева стойност на хематокрит под 0,45 въз основа на резултатите от 2 рандомизирани проучвания. 14, 28 пациенти се наблюдават редовно (на всеки 3–6 месеца) за симптоми, усложнения на лечението, сърдечно-съдови събития и прогресия на заболяването.

В проучването на Европейското сътрудничество за ниски дози аспирин в полицитемия Вера (ECLAP), 8 518 пациенти с PV са разпределени на случаен принцип, за да получат ASA с ниски дози (100 mg/ден) или плацебо. Ацетилсалициловата киселина намали съставния изход от нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт, венозна тромбоза или смърт от сърдечно-съдови причини с 60% (относителен риск [RR] 0,40, 95% доверителен интервал [CI] 0,18–0,91), без статистически значимо увеличение на голямо кървене.

Какви са принципите на лечение на вторична еритроцитоза?

Лечението трябва да бъде насочено към основната причина. Няма категорични доказателства, че рискът от тромбоемболия се увеличава при пациенти с вторична еритроцитоза и следователно флеботомията не се препоръчва рутинно.38 Ние насочваме читателя към наскоро публикувана насока за лечение на вторична еритроцитоза, 5 която препоръчва следното Приближаване:

Дългосрочната кислородна терапия трябва да се има предвид при пациенти с хипоксично белодробно заболяване.

Тестостеронът трябва да се преустанови при пациенти с умерена до тежка еритроцитоза, предизвикана от тестостерон и може да се възобнови при по-ниски дози, след като хематокритът се нормализира11, 39

Еритроцитозата след бъбречна трансплантация трябва да се лекува с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим или ангиотензин-рецепторен блокер.

Пациентите с цианотична вродена болест на сърцето или хемоглобини с висок кислороден афинитет имат физиологична еритроцитоза и трябва да бъдат подложени на специалисти. Тези пациенти са изложени на риск от тромбоза, въпреки че оптималните целеви стойности на хематокрит са неизвестни.

Идиопатичната еритроцитоза е диагноза на изключване, която носи нисък риск от тромбоза и кървене.40 Някои експерти обаче препоръчват произволна целева стойност на хематокрит от 0,45–0,55 за пациенти със симптоматичен хипервискозитет или анамнеза за тромбоза.

Заключение

Вторичната еритроцитоза може да бъде разграничена от PV при повечето пациенти с фокусирана клинична оценка и, когато е възможно, определяне на нивото на еритропоетин и тестване за мутация на JAK2 V617F. Целите на лечението при PV са да облекчат симптомите, да намалят риска от тромбоемболия и да наблюдават пациентите за трансформация в миелофиброза или остра левкемия. По-голямата част от пациентите с PV трябва да бъдат лекувани с ниски дози ASA и флеботомия, за да се постигне целева стойност на хематокрит под 0,45. Циторедукция, най-често с хидроксиурея, трябва да се има предвид при пациенти с висок риск от тромбоза. Лечението на вторичната еритроцитоза трябва да бъде насочено към основната причина.

Бележки под линия

Конкуриращи се интереси: Кристофър Хилис получи безвъзмездно финансиране от Novartis Oncology и лични такси от Novartis Oncology, Bristol Myers Squibb и Celgene извън представената работа. Марк Кроутер работи в консултативните съвети на Servier Canada, Asahi Kasei Corporation и Precision BioLogic, както и в борда за безопасност и мониторинг на данните на Bayer. Той е получил такси за говорене от Pfizer, CSL Behring и Diagnostica Stago. Притежава дялово участие в Alnylam Pharmaceuticals. Той е и председател на Leo Pharma по изследване на тромбоемболизма в университета Макмастър. Не са декларирани други конкуриращи се интереси.

Тази статия е рецензирана.

Сътрудници: Siraj Mithoowani замисля работата. Siraj Mithoowani и Marissa Laureano изготвят ръкописа, а Mark Crowther и Christopher Hillis го преразглеждат критично за важно интелектуално съдържание. Всички автори допринесоха съществено за дизайна на произведението, одобриха окончателната версия да бъде публикувана и се съгласиха да отговарят за всички аспекти на произведението.

Финансиране: Siraj Mithoowani е подкрепен от стипендия CanVECTOR. Мрежата CanVECTOR получава безвъзмездно финансиране от Канадските институти за здравни изследвания (справка за финансиране CDT-142654).