Субекти

Резюме

Въведение

Последните проучвания показват, че средното разпространение на наднорменото тегло и затлъстяването (комбинирано) при южноафриканските деца и юноши е

15%. 1 Превенцията на детското затлъстяване е ключов световен приоритет за здравето, тъй като затлъстяването допринася главно за повишената смъртност в зряла възраст, 2 и нараства разпространението както в развитите, така и в развиващите се страни, като Южна Африка.

Рискът от развитие на затлъстяване се модулира както от наследствени фактори, така и от фактори на околната среда. 3 Проучванията за наследственост на индекса на телесна маса (ИТМ) демонстрират, че значителна част от вариацията в ИТМ (40–70%) се дължи на генетиката 4 с проучвания за асоцииране, свързани със затлъстяването, в целия геном, идентифициращи до момента повече от 90 рискови локуса . 5, 6, 7 Изричен дефицит на афроцентрични проучвания за асоцииране на целия геном за състава на тялото и затлъстяването съществува, особено за популациите от Африка на юг от Сахара. В допълнение, повечето публикувани проучвания за генетична асоциация на ИТМ се фокусират основно върху връзката с ИТМ за възрастни. Идентифицирането на локуси, които предразполагат към затлъстяване в началото на живота, може да осигури по-добро разбиране на ранните детерминанти на затлъстяването при възрастни и може също така да разкрие потенциални нови цели за терапевтична превенция на затлъстяването.

Преди това нашата група изследва ролята на генните варианти в гените, регулиращи апетита с ИТМ в юношеска кохорта, 8 репликиращи едноядрени асоциации на полиморфизъм (SNP) в FTO и MC4R, както и установяване на нова асоциация с варианти в LEP ген. Тук описваме репликацията в същата кохорта от шест варианта, избрани въз основа на предишни доказателства за силна връзка с ИТМ при неафрикански популации в големи метаанализи, предприети от консорциума GIANT. 9, 10, 11 Те включват SNP в или в близост GNPDA2, MTCH2, NEGR1, SH2B1, STK33 и TMEM18.

Предмети и методи

Използвахме данни и проби от участници в изследването "Раждане до двадесет години" (Bt20), които са описани подробно другаде. 12 Писмено съгласие е получено от всички юноши във връзка с писмено съгласие на болногледачите преди вземането на кръвна проба. Това проучване е одобрено от Комитета по етика на човешките изследвания към университета Витватерсранд (номер на сертификата M010556). Участниците в кохортата Bt20 са южноафриканци, които се самоидентифицират като говорители на сото (т.е. от югоизточен банту говорещ произход), като по този начин принадлежат към нигерско-кордофанската етнолингвистична група. Подмножество лица (43%, н= 990) от кохортата Bt20 са избрани на случаен принцип за това проучване и се състоят от 524 (53%) жени и 466 (47%) юноши, със средна (± sd.) Възраст от 13,7 ± 0,2 години. Антропометричните измервания бяха получени чрез използване на стандартни методи 13 и пубертетният етап беше оценен с помощта на валидиран метод за самооценка. 14.

SNPs, свързани преди с BMI 9, 10, 11, бяха избрани за анализ и включват rs2568958 близо NEGR1, rs6548238 в близост TMEM18, rs10938397 в близост GNPDA2, rs10769908 в STK33, rs10838738 в MTCH2 и rs7498665 в SH2B1. Генотипизирането се извършва с помощта на GoldenGate VeraCode анализ (Illumina, Сан Диего, Калифорния, САЩ). Вътрешен контрол на качеството беше извършен върху всички сурови генотипни данни съгласно спецификациите на доставчика, използвайки модула за генотипиране на BeadStudio (Framework версия 3.1.3.0; Illumina). Допълнителни филтри за контрол на качеството, базирани на незначителна честота на алела (MAF 8

За всички статистически анализи е използван софтуер PLINK v.1.9, освен ако не е посочено друго. 15 Разпределението на ИТМ е изкривено и следователно е трансформирано в нормално за всички анализи. Линейната регресия е използвана за оценка на връзката на избраните SNPs с ИТМ. Тъй като ИТМ корелира значително с пола, пубертета и възрастта, анализите бяха коригирани за тези променливи чрез включването им в линейния модел като ковариати (Pприл.). Предвид силната предварителна информация за корелацията на SNP, тествани тук с BMI, ние сметнахме това за репликационно проучване и следователно P-стойности под 0,05 се считат за значими. Като се имат предвид малките алелни честоти на тестваните SNP, изследването постига 80% мощност за откриване на различия сред средствата за ИТМ, със стандартен F-тест за линейна регресия, както беше изчислено по-рано. 8 За да се оцени комбинираното въздействие на алелите на риска върху ИТМ, ние изчислихме оценка на алела на риска чрез сумиране на броя на алелите, увеличаващи ИТМ на индивид. Този резултат е изчислен, включително описаните тук алели на риска, както и четирите предварително идентифицирани варианта на ИТМ в тази кохорта: FTO (rs17817449), LEP (rs10954174 и rs6966536) и MC4R (rs17782313). 8

Резултати

Изследваната група се състоеше от 524 (53%) жени и 466 (47%) юноши, със средна (± sd) възраст 13,7 ± 0,2 години. Обобщените статистически данни и тенденции, свързани с ИТМ в тази подгрупа, са описани по-рано, 8 и въз основа на тези данни всички анализи са коригирани за пол, специфичен за пола пубертетен стадий и възраст.

Таблица 1 отчита връзката на SNP с (log) BMI. От шестте разследвани SNP, асоциациите с ИТМ са репликирани за три SNP в тази африканска кохорта и показват подобен (макар и по-малък) насочен ефект на този, наблюдаван в проучванията за откритие. Идентифицирахме значителни корелации между BMI и rs10938397 (ефект алел-G) близо GNPDA2 (Padj = 0,003), rs7498665 (ефект алел-G) в SH2B1 (Padj = 0,014) и с rs6548238 (ефект алел-C) близо TMEM18 (Padj = 0,030).

За да оценим комбинираното въздействие на алелите на риска върху ИТМ, изчислихме оценка на риска alllele (Фигура 1), в която включихме трите описани тук алела на риска, както и четири предварително идентифицирани в същата кохорта. 8 Разликата в средния ИТМ между индивиди с висок резултат на генетична чувствителност (дефиниран като имащ ⩾ 10 алеми, увеличаващи ИТМ) и тези с нисък резултат на генетична чувствителност (⩽ 4 алели, увеличаващи ИТМ) е 3,90 kg m - 2, което означава 21,7% увеличение на средния ИТМ между тези две групи. За сравнение, ако се оценят само трите SNP от тази статия, увеличението на средния ИТМ (сравнявайки най-ниския с най-високия резултат) е 2,06 log kg m - 2, което означава 10,5% увеличение на средния BMI между тези две групи. Това предполага, че и двете групи рискови SNP допринасят за ефекта, който наблюдаваме върху ИТМ.

генетични

Комбинирано въздействие на алелите на риска върху средния ИТМ в кохортата Bt20. Алелите на риска бяха обобщени за всеки индивид. Броят на индивидите във всяка категория алелни рискове е показан покрай х ос.

Дискусия

Няколко често срещани генетични варианта са здраво свързани с риска от затлъстяване при възрастни. Това проучване дава потвърждение, че три от тези варианти също са свързани с ИТМ в южноафриканска кохорта от юноши. G-алелът на двата rs7498665 (SH2B1) и rs10938397 (GNPDA2), и С-алела на rs6548238 (TMEM18) са показани, че са свързани с повишаване на ИТМ. Подобен, макар и по-малък, насочен ефект е наблюдаван като този, наблюдаван в проучванията за откритие в неафрикански кохорти. Тези резултати показват, че генетичните варианти за ИТМ за възрастни също са свързани с ИТМ по-рано в живота, което може да даде представа за генетичната етиология на затлъстяването в коренно африканско население.

GNPDA2, TMEM18 и SH2B1 всички са силно правдоподобни биологични кандидати за затлъстяване - и трите се изразяват в мозъка, с доказателства за роля в регулирането на апетита или засягащи биологията на мастната тъкан. 16 GNPDA2 се изразява в хипоталамуса, намеквайки за невронално влияние върху енергийния баланс и е свързан с ИТМ както в педиатричните 17, така и в възрастните кохорти, включително репликация в афро-американска кохорта. 18. SH2B1Връзката с метаболитната функция е добре установена 19 и делециите в този ген са свързани с тежко затлъстяване в началото. 20 Освен това, rs7498665 в SH2B1 е миссен вариант и води до заместване на аланин с треонин, което вероятно влияе върху протеиновата активност и експресия. TMEM18 е повсеместно изразена и въпреки че пряката връзка със затлъстяването все още е неуловима, ранните доказателства предполагат вероятна роля чрез транскрипционно регулиране на критични цели. 16.

Ние признаваме редица ограничения в нашето проучване. Размерът на пробата е умерен и следователно не е способен да открива малки ефекти върху ИТМ, което предполага, че потенциалният принос на MTCH2 и STK33 налага последващо разследване в по-голяма кохорта. Значителните разлики в геномната структура между африканските и неафриканските геноми могат да доведат до ситуация, при която SNP, за които е доказано, че са свързани с черта в европейските популации, може да са слаби предиктори за причинно-следствените варианти в африканските популации, поради разликата в неравновесието на връзката. 21 Друго съображение е, че въпреки че ИТМ е установен индекс на затлъстяване, той не е най-добрият показател за затлъстяване 22 и използването на по-подходящи мерки може да помогне за изясняване на ролята на генетиката при затлъстяването.

И накрая, данните в това проучване са получени от кохорта от юноши в разгара на пубертета. Следователно е възможно ефектите върху теглото на някои полиморфизми да са били прикрити от свързаните с пубертета промени в телесната мастна маса. Освен това ефектите на някои полиморфизми върху ИТМ се наблюдават едва по-късно в живота. Изясняването на генетичния компонент на затлъстяването при деца е важно, тъй като може да разкрие фактори, които имат по-силен фенотипен ефект от онези генни варианти, които стават очевидни само след години на излагане на обезогенна среда. Също така, генните варианти, които водят до детско затлъстяване, могат да предоставят важна информация за важни метаболитни или неврологични пътища, които могат да бъдат терапевтично манипулирани, за да се намали натрупването на мастна тъкан. Откриването на такива полиморфизми може също да помогне за идентифициране на лица с висок риск от затлъстяване и следователно да позволи ранни интервенции в начина на живот.

В заключение, нашето проучване възпроизвежда асоциации за повишен ИТМ с SNP, налични в или в близост TMEM18, SH2B1 и GNPDA2 в африканско юношеско население. Тези наблюдения предполагат, че вариантите на тези гени или съседни локуси могат да бъдат важни за регулирането на телесното тегло при различни популации.

Препратки

Shishana O, Labadarios D, Rehle T, Simbayi L, Zuma K, Dhansay A и др Южноафриканското национално проучване на здравето и храненето, 2012: SANHANES-1: здравословното и хранително състояние на нацията. HSRC Press, Южна Африка, 2014 г., стр. 424.

Reilly JJ, Kelly J. Дългосрочно въздействие на наднорменото тегло и затлъстяването в детска и юношеска възраст върху заболеваемостта и преждевременната смъртност в зряла възраст: систематичен преглед. Int J Obes (Лондон) 2010; 35: 891–898.

Wardle J, Carnell S, Haworth CM, Plomin R. Доказателства за силно генетично влияние върху детското затлъстяване въпреки силата на обезогенната среда. Am J Clin Nutr 2008; 87: 398–404.

Bodurtha JN, Mosteller M, Hewitt JK, Nance WE, Eaves LJ, Moskowitz WB и др. Генетичен анализ на антропометрични мерки при 11-годишни близнаци: Изследване на Медицинския колеж във Вирджиния. Педиатър Res 1990; 28: 1–4.

Fall T, Ingelsson E. Проучвания за асоцииране на затлъстяване и метаболитен синдром в целия геном. Ендокринол на Mol Cell 2014; 382: 740–757.

Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR и др. Генетичните изследвания на индекса на телесна маса дават нови идеи за биологията на затлъстяването. Природата 2015 г .; 518: 197–206.

Loos RJ. Генетични детерминанти на общото затлъстяване и тяхната стойност при прогнозиране. Best Pract Res Clin Ендокринол Метаб 2012; 26: 211–226.

Lombard Z, Crowther NJ, van der Merwe L, Pitamber P, Norris SA, Ramsay M. Гените за регулиране на апетита са свързани с индекса на телесна маса при чернокожи южноафрикански юноши: проучване за генетична асоциация. BMJ Open 2012; 2: e000873.

Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, Monda KL, Thorleifsson G, Jackson AU и др. Асоциативните анализи на 249 796 индивида разкриват 18 нови локуса, свързани с индекса на телесна маса. Nat Genet 2010; 42: 937–948.

Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, Li S, Lindgren CM, Heid IM и др. Шест нови локуса, свързани с индекса на телесна маса, подчертават невроналното влияние върху регулирането на телесното тегло. Nat Genet 2009; 41: 25–34.

Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, Steinthorsdottir V, Sulem P, Helgadottir A и др. Асоциацията в целия геном дава нови варианти на последователността в седем локуса, които се свързват с мерки за затлъстяване. Nat Genet 2009; 41: 18–24.

Richter L, Norris S, Pettifor J, Yach D, Cameron N. Профил на кохортата: Децата на Мандела: Проучване от 1990 г. до раждането на двадесет в Южна Африка. Int J Epidemiol 2007; 36: 504–511.

Камерън N, De Wet T, Ellison GT, Bogin B. Ръст във височината и теглото на южноафриканските градски бебета от раждането до пет години: Проучването "Раждане до десет". Am J Hum Biol 1998; 10: 495–504.

Norris SA, Richter L. Полезност и надеждност на самооценката на пубертета на кожарите за чернокожи юноши в Южна Африка. J Res Adolesc 2005; 15: 609–624.

Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D и др. PLINK: набор от инструменти за асоцииране на цели геноми и популационен анализ на връзките. Am J Hum Genet 2007; 81: 559–575.

Speakman JR. Функционален анализ на седем гена, свързани с индекса на телесна маса и затлъстяване чрез проучвания за асоцииране в целия геном: преглед. Хъм Херед 2013; 75: 57–79.

Zhao J, Bradfield JP, Li M, Wang K, Zhang H, Kim CE и др. Ролята на свързаните със затлъстяването локуси, идентифицирани в проучвания за асоцииране в целия геном при определянето на детския ИТМ. Затлъстяване (сребърна пролет) 2009; 17: 2254–2257.

Gong J, Schumacher F, Lim U, Hindorff LA, Haessler J, Buyske S и др. Фино картографиране и идентификация на BMI локусите при афроамериканците. Am J Hum Genet 2013; 93: 661–671.

Ren D, Zhou Y, Morris D, Li M, Li Z, Rui L. Neuronal SH2B1 е от съществено значение за контролиране на енергията и хомеостазата на глюкозата. J Clin Invest 2007; 117: 397–406.

Bochukova EG, Huang N, Keogh J, Henning E, Purmann C, Blaszczyk K и др. Големи, редки хромозомни делеции, свързани с тежко затлъстяване в началото. Природата 2010; 463: 666–670.

Teo YY, Малък KS, Kwiatkowski DP. Методологични предизвикателства при анализа на асоцииране в целия геном в Африка. Nat Rev Genet 2010; 11.: 149–160.

Уелс JC. Коментар: парадоксът на индекса на телесна маса при оценка на затлъстяването: не добър индекс на затлъстяване, но не и лош индекс на сърдечно-метаболитен риск. Int J Epidemiol 2014; 43: 672–674.

Благодарности

Благодарим на участниците в проучването „Раждане до двадесет“ и „Punita Pitamber“ за съдействието в лабораторната работа. Тази работа се основава на изследването, подкрепено отчасти от Trust Trust (грант номер 080535/Z/06/Z за SAN); Международният център Fogarty на Националните здравни институти (номер на награда D43 TW008330); Южноафриканския съвет за медицински изследвания, Националната изследователска фондация на Южна Африка (номер на безвъзмездна помощ TTK20110713000020761 за ZL) и Университета на Витватерсранд за събирането на пробите за кохортата Bt20 и генотипирането. В допълнение генотипизирането е финансирано от Южноафриканската национална изследователска фондация (номер на безвъзмездна финансова помощ IFR2011062100004 за MR). Съдържанието е отговорност единствено на авторите и не представлява непременно официалната гледна точка на Националните здравни институти. Всяко мнение, констатация и заключение или препоръка, изразени в този материал, е на авторите и NRF не поема никаква отговорност в това отношение.

Информация за автора

Принадлежности

Отдел по човешка генетика, Училище по патология, Факултет по здравни науки, Национална здравна лаборатория и Университет на Витватерсранд, Йоханесбург, Южна Африка

V Pillay & M Ramsay

Катедра по химическа патология, Факултет по патология, Факултет по здравни науки, Национална здравна лаборатория и Университет на Витватерсранд, Йоханесбург, Южна Африка

Институт за молекулярна биология на Сидни Бренер, Wits Bioinformatics, Университет на Витватерсранд, Йоханесбург, Южна Африка

M Ramsay & Z Lombard

Отдел за интегративна епидемиология на MRC, Университет в Бристол, Бристол, Великобритания

Катедра по педиатрия, MRC/Wits Developmental Pathways for Health Research Unit, School of Clinical Medicine, Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa

Училище за молекулярна и клетъчна биология, Факултет по природни науки, Университет на Витватерсранд, Йоханесбург, Южна Африка

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Автора за кореспонденция

Етични декларации

Конкуриращи се интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.