Трейси Маклафлин, 1 Шели Е. Акерман, 2 Лей Шен, 3 и Едгар Енглман 4

1 Отдел по ендокринология, Медицински факултет на Станфордския университет, Станфорд, Калифорния, САЩ.

адаптивния

2 Катедра по биоинженерство, Станфордски университет, Станфорд, Калифорния, САЩ.

3 Шанхайски институт по имунология, Шанхайска ключова лаборатория за микрооколна среда и възпаление на тумора, Шанхайско медицинско училище, Jiao Tong, Шанхай, Китай.

4 Катедра по патология, Медицински факултет на Станфордския университет, Пало Алто, Калифорния, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Едгар Г. Енглман, Медицинска гимназия в Станфордския университет, Катедра по патология, 3373 Hillview Avenue, Пало Алто, Калифорния 94304-1204, САЩ. Телефон: 650.723.7960; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Маклафлин, Т. в: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Отдел по ендокринология, Медицински факултет на Станфордския университет, Станфорд, Калифорния, САЩ.

2 Катедра по биоинженерство, Станфордски университет, Станфорд, Калифорния, САЩ.

3 Шанхайски институт по имунология, Шанхайска ключова лаборатория за туморна микросреда и възпаление, Шанхайско училище по медицина, Jiao Tong, Шанхай, Китай.

4 Катедра по патология, Медицински факултет на Станфордския университет, Пало Алто, Калифорния, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Едгар Г. Енглман, Медицинска гимназия в Станфордския университет, Катедра по патология, 3373 Hillview Avenue, Пало Алто, Калифорния 94304-1204, САЩ. Телефон: 650.723.7960; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Акерман, С. в: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Отдел по ендокринология, Медицински факултет на Станфордския университет, Станфорд, Калифорния, САЩ.

2 Катедра по биоинженерство, Станфордски университет, Станфорд, Калифорния, САЩ.

3 Шанхайски институт по имунология, Шанхайска ключова лаборатория за микрооколна среда и възпаление на тумора, Шанхайско медицинско училище, Jiao Tong, Шанхай, Китай.

4 Катедра по патология, Медицински факултет на Станфордския университет, Пало Алто, Калифорния, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Едгар Г. Енглман, Медицинска гимназия в Станфордския университет, Катедра по патология, 3373 Hillview Avenue, Пало Алто, Калифорния 94304-1204, САЩ. Телефон: 650.723.7960; Имейл: [email protected].

1 Отдел по ендокринология, Медицински факултет на Станфордския университет, Станфорд, Калифорния, САЩ.

2 Катедра по биоинженерство, Станфордски университет, Станфорд, Калифорния, САЩ.

3 Шанхайски институт по имунология, Шанхайска ключова лаборатория за микрооколна среда и възпаление на тумора, Шанхайско медицинско училище, Jiao Tong, Шанхай, Китай.

4 Катедра по патология, Медицински факултет на Станфордския университет, Пало Алто, Калифорния, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Едгар Г. Енгълман, Медицинска гимназия в Станфордския университет, Катедра по патология, 3373 Hillview Avenue, Пало Алто, Калифорния 94304-1204, САЩ. Телефон: 650.723.7960; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Енглман, Е. в: JCI | PubMed | Google Scholar |

Публикувано на 3 януари 2017 г. - Повече информация

Хроничното възпаление в мастната тъкан, вероятно свързано с хипертрофия на мастните клетки, хипоксия и/или чревно изтичане на бактерии и техните метаболитни продукти, вероятно играе критична роля за развитието на свързана със затлъстяването инсулинова резистентност (IR). В този процес участват клетки както на вродената, така и на адаптивната имунна система, пребиваващи в мастните тъкани, както и в червата. По този начин, M1 макрофагите, IFN-y-секретиращите Th1 клетки, CD8 + Т клетките и В клетките насърчават IR, отчасти чрез секреция на провъзпалителни цитокини. Обратно, еозинофилите, Th2 Т клетките, вродени лимфоидни клетки тип 2 и вероятно Foxp3 + Tregs предпазват от IR чрез локален контрол на възпалението.

Разпространението на затлъстяването се е увеличило драстично през последните три десетилетия и е допринесло за нарастващото разпространение на инсулинова резистентност (IR) и диабет тип 2 (T2D), както и на сърдечно-съдови заболявания, затлъстяване на черния дроб/цироза, хипертония и рак (1, 2). Почти 400 милиона души по света имат T2D. В Съединените щати един от всеки девет долара, похарчен за здравеопазване, се насочва към управлението и грижите за T2D (3). Неблагоприятните последици за здравето, свързани със затлъстяването, са до голяма степен медиирани от IR, което засяга приблизително 40% от възрастното население на САЩ (4) и значително увеличава риска от T2D. Биологичната основа, свързваща затлъстяването с метаболитна дисфункция, не е напълно изяснена. Натрупващите се доказателства сочат локализирано възпаление в мастната тъкан (AT), което от своя страна насърчава системното възпаление и нарушеното действие на инсулина. В крайна сметка насочването към възпалителните пътища или стимулите, отговорни за възпалението, може успешно да предотврати и/или лекува T2D (5). Този преглед описва какво е известно за ролите на вродения и адаптивния имунитет в развитието на метаболитно заболяване, свързано със затлъстяването.

Откритието преди повече от 20 години, че TNF-α е свръхекспресиран в AT на затлъстели мишки, дава първата ясна връзка между затлъстяването, диабета и хроничното възпаление (6). TNF-α влошава действието на инсулина чрез насърчаване на серина върху фосфорилирането на тирозин на инсулиновия рецепторен субстрат 1 (IRS1), като по този начин блокира инсулиновата сигнализация през неговия рецептор (6). Мишките, които нямат функционален TNF-α или неговите рецептори, са по-чувствителни към инсулин и толерантни към глюкоза, отколкото контролите на WT (7), а приложението на TNF-α при животни нарушава действието на инсулина (6). При хората високите нива на циркулиращи възпалителни медиатори като IL-6 и маркери на възпаление като високочувствителен С-реактивен протеин (hsCRP) корелират със затлъстяването (8) и прогнозират развитието на T2D (9). Нивата на експресия на гена на TNF-α и протеините в човешкия AT също корелират с ИТМ и намаляват след диетична загуба на тегло (10). IL-6, който подобно на TNF-α се секретира както от адипоцити, така и от макрофаги, уврежда липопротеиновата липаза, като по този начин допринася за нарушената функция на съхранението на мазнини в AT (11).

Затлъстяването не само индуцира производството на хемоаттрактанти, които насочват набирането на макрофаги в AT, но също така води до освобождаване на сигнали, които насърчават задържането на макрофаги. Неотдавнашно проучване предполага, че невроналната насочваща молекула, нетрин-1, насърчава задържането на макрофаги в AT. Netrin-1 се увеличава при затлъстели мишки и хора и се съобщава, че блокира емиграцията на макрофаги от AT чрез свързване с неговия рецептор, UNC5B, върху макрофаги (52). Цялостното значение на този процес за натрупването на макрофаги и възпалението при AT остава да бъде определено.

CD4 + Th клетките разпознават антиген, представен от молекули MHC клас II върху APC, като макрофаги, DC и В клетки. Веднъж активирани, Th клетките насочват други имунни клетки към местата на инфекция или обида. CD4 + Т клетките се класифицират според техните подписи цитокини, както следва: Th1 клетки от IFN-γ; Th17 клетки от IL-17; Th2 клетки от IL-4 и IL-13; и Tregs, които се идентифицират въз основа на тяхната експресия на транскрипционния фактор Foxp3, секретират IL-10. Th1 и Th17 клетките се считат за противовъзпалителни, докато Tregs и Th2 клетките обикновено са противовъзпалителни. В допълнение към техните подписани цитокини, Th клетките секретират безброй други цитокини. Th1 клетките се индуцират от IL-12 и IFN-y и секретират провъзпалителните цитокини IFN-y и TNF-α, които насърчават миграцията и диференциацията на макрофагите в провоспалителния M1 фенотип. Th2 клетките се индуцират от IL-4 и секретират противовъзпалителни цитокини IL-1, IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13. Th17 клетки секретират, в допълнение към IL-17, IL-21 и IL-22, а Tregs секретират IL-10 и TGF-β.

Клетките CD4 + Th17 секретират IL-17, наред с други проинфламаторни цитокини, който играе роля за медииране на възпалението при автоимунни заболявания като псориазис чрез активиране на NF-kB (86). In vitro IL-17 инхибира стимулираното от инсулин усвояване на глюкоза от скелетните мускули и хепатоцитите и нарушава диференциацията на адипоцитите (87, 88). Изненадващо, проучвания върху мишки не показват причинно-следствена роля за IL-17 в IR (89). При хора обаче няколко проучвания показват, че IL-17 корелира с тежестта на диабета (90), увеличава се във връзка с IR и инхибира усвояването на глюкоза в култивирани човешки хепатоцити (91). Освен това множество цитокини, свързани с Th17, включително тези, които не са специфични за Th17 клетките (например IL-21, IL-9), се секретират по-силно от мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) в отговор на стимулирани към Т клетки стимули αCD3/αCD28 при лица с T2D, отколкото при контролите (92).

Трегите играят роля в самотолерантността и намаляват възпалението чрез потискане на автореактивните Т-клетки и възпалителните макрофаги. При индукция на затлъстяване при HFD-хранени мишки, Tregs в ДДС намаляват драстично и са видими в CLS в близък контакт с макрофаги и други лимфоидни клетки (75, 93). В едно проучване индуцирането на Tregs с IL-2 при DIO мишки подобрява инсулиновата чувствителност, намалява броя на макрофагите и намалява експресията на TNF-α (75). Друго проучване на DIO мишки обаче не успя да потвърди ролята на Tregs за насърчаване на инсулиновата чувствителност и предположи, че Tregs може действително да насърчава IR (94). Нещо повече, две проучвания на напречно сечение при хора показват, че експресията на Treg маркера FoxP3 е увеличена при затлъстели спрямо слаби хора (85, 95). Две други проучвания са оценили Tregs чрез поточна цитометрия в подкожни в сравнение с оментални депа с различни резултати. Единият открива значително по-ниски Tregs в мазнините на яйцата, които корелират обратно с глюкозата на гладно и MCP-1, но корелират положително с IR (96), докато другият не показва разлика в броя на Treg между депата и няма връзка с IR, количествено измерен от модифицирания инсулин тест за потискане (84). По този начин ролята на Tregs в свързаното със затлъстяването възпаление и IR не е разрешена.

ILC са семейство вродени имунни клетки, които отразяват Т клетките. Сред тях ILC2 пребивават в ДДС и играят решаваща роля в регулирането на метаболитната хомеостаза. ILC2 са основен източник на Th2-асоциираните цитокини, IL-5 и IL-13, в отговор на стимулация с IL-33 и IL-25. ILC2s насърчават натрупването на еозинофили и алтернативно активирани макрофаги за поддържане на глюкозната хомеостаза чрез производството на IL-5 и IL-13 (36). Освен това неотдавна беше установено, че ILC2s допринасят за отварянето на AT (98, 99). Едно проучване демонстрира, че активните ILC2s увеличават броя на бежовите адипоцити в WAT, като произвеждат метионин-енкефалинови пептиди (98), докато друго проучване показва, че активираните ILC2s водят до пролиферация на адипоцитни прекурсори и последващо ангажиране на бежов произход чрез IL- произведени от ILC2- и еозинофили 4 и IL-13 (99).

Подобно на Т-клетките, доказано е, че В-клетките играят важна роля в регулирането на метаболизма на глюкозата, базирайки се главно на проучвания върху DIO мишки. По този начин затлъстяването води до по-голяма инфилтрация на В-клетките в ДДС, особено на зрели IgG + В-клетки, заменени с клас (81). Освен това, прехвърлянето на IgG от затлъстели IR мишки върху млади мишки на HFD/висококалорична диета води до ускорено развитие на AT възпаление и IR (68). В допълнение към тяхната видна роля в производството на антитела, В клетките могат да произвеждат широк спектър от цитокини и те могат да представят антигени на Т клетките. Периферните В-клетки в кръвта на пациенти с диабет показват провъзпалителен фенотип, с повишено производство на IL-8, IL-6 и TNF-α и намалена секреция на IL-10 (90, 100). Подобна тенденция е установена при В-клетки на далака при DIO мишки (90, 100).

В контекста на IR, мишките с нокаут от В-клетки са подобрили чувствителността към инсулин и толерантността към глюкозата в сравнение с WT DIO мишките. В едно проучване мишките с дефицит на клетъчни дефицити (μMT) на DIO B са имали по-нисък провъзпалителен цитокинов профил в серума, както и приток на Tregs в ДДС и далака (100). Друго проучване показа, че дефицитът на В-клетки директно корелира с намаляване на произвеждащите TNF-α M1 макрофаги в ДДС (81). Когато DIO мишките бяха лекувани с CD20-изчерпващо антитяло, се наблюдава подобна тенденция при намалени TNF-α-продуциращи макрофаги (81). За да се оцени дали фенотипната промяна в В-клетките е корелативна със затлъстяването и заболяването, В-клетките от DIO мишки са прехвърлени осиновно в μMT мишки. Прехвърлянето на В клетки от затлъстели, но не слаби мишки води до намален глюкозен толеранс и чувствителност към инсулин (81). Тези открития предполагат, че затлъстяването насърчава отклоняващо се активиране на В клетките, което може да стимулира IR.

Две групи наскоро откриха важна роля за популациите на продуциращи IL-10 регулаторни В клетки (Bregs) в регулирането на метаболизма на глюкозата (74, 101). Въпреки че тези клетъчни популации не са идентични, и двете са по-чести при слаби мишки, отколкото при затлъстели мишки и тяхното приемане в DIO мишки подобрява IR по зависим от IL-10 начин. Обратно, трансферът на В-2 клетки, които генерират по-голямата част от антитела с висок афинитет по време на антигенно предизвикателство, доведе до влошен метаболизъм на глюкозата при мишки с нокаут на В клетки, докато премахването на тези клетки от DIO мишки доведе до подобрен метаболизъм на глюкозата.

Представянето на В клетъчен антиген също може да насърчи IR. Когато В клетки от мишки със затлъстяване, които са от див тип или са с дефицит на MHC-1 или MHC-II, са били осиновени прехвърлени на DIO мишки, дефицитът на MHC-I или –II във В клетки е спасил болестта, докато трансферът на WT В клетки влошава IR (81 ). Като цяло тези проучвания подкрепят схващането, че В-клетъчните подмножества, като Т-клетъчните подмножества, могат да играят както патогенни, така и защитни роли в IR и T2D чрез множество механизми.

Обширните експерименти в животински модели показват, че както вродените, така и адаптивните рамена на имунната система играят критична роля в регулирането на метаболизма на глюкозата, с участието на множество клетъчни типове. По-специално, възпалението, включващо AT и червата, изглежда критично за развитието на IR. Схематичен преглед на засегнатите клетки и предполагаемата им роля както на инсулиновата чувствителност, така и на IR е показан на Фигура 1. Въпреки че проучванията на имунната система при хора със свързана със затлъстяването IR са ограничени, тези изследвания като цяло, но не винаги, дават резултати в съответствие с тези при опитни животни (Таблица 1). Въпреки оскъдността на контролирани клинични изпитвания, предназначени да оценят противовъзпалителни средства или по-целенасочени имунни терапии при IR или T2D, свързани със затлъстяването, данните при животни показват, че IR е обратимо състояние, податливо на имунни манипулации. Следователно, оценката на имуномодулиращите подходи при хората за обръщане на IR и T2D е оправдана.

Промените в съдържанието на имунните клетки и функцията на AT в постно спрямо затлъстяване влияят на IR. При постно AT имунните клетки играят преобладаваща роля в поддържането на противовъзпалителна среда. Например, Th2 клетките произвеждат противовъзпалителни цитокини, включително IL-4 и IL-10, които насърчават поляризацията на M2 макрофаги, а В клетките произвеждат IgM, който произвежда противовъзпалителни IgM. По време на затлъстяването настъпват значителни промени в съдържанието и функцията на имунните клетки, които насърчават възпалението. Натрупването на M1 макрофаги и Th1 клетки води до излишно производство на провъзпалителни цитокини, включително IFN-γ и TNF-α, а В-клетките се подлагат на смяна на клас, произвеждайки IgG.

Сравнение между видове при имунологични промени в свързаните със затлъстяването IR и T2D

Тази работа беше подкрепена от гранта на NIH DK096038. S.E. Акерман получава финансова подкрепа от стипендията Stanford Bio-X Bowes.

Конфликт на интереси: T. McLaughlin има интерес към Eiger Biopharmaceuticals под формата на интелектуална собственост, собственост на компанията и консултантски такси. Е. Енглман притежава капитал в Eiger Biopharmaceuticals, Bolt Biotherapeutics и Medeor Therapeutics.

Справочна информация: J Clin Invest. 2017; 127 (1): 5–13. doi: 10.1172/JCI88876.