394 Зала Бърил
Офис: (217) 333-6317
Лаборатория: (217) 244-2236
Факс: (217) 333-1133

клетъчна

Поща до: Катедра по молекулярна и интегративна физиология
524 Зала Бърил
407 S. Goodwin Ave
Урбана, IL 61801

Професор по молекулярна и интегративна физиология

Изследователски теми

Структура на хроматина, ендокринология, геномика, метаболитна регулация, регулиране на генната експресия, сигнална трансдукция

Интереси за изследване на болести

Заболявания, свързани със стареенето, метаболитни нарушения/диабет

Образование

B.S., Национален университет в Сеул, Корея
Доктор по медицина, Университет на Илинойс в Urbana-Champaign
Postdoc., Университет на Илинойс в Urbana-Champaign
Postdoc., Станфордски университет

Преподаване на интереси

Метаболитно сигнализиране и епигеномен контрол на метаболизма и енергийния баланс

Поддържането на нормални граници на холестерол, жлъчна киселина (BA), мазнини и глюкоза в организма е от съществено значение за човешкото здраве. Нарушаването на нивата на липидите и глюкозата причинява метаболитни заболявания, като затлъстяване, диабет тип II, сърдечно-съдови заболявания, хепатобилиарна болест и дори някои видове рак. Моята лаборатория изучава как тези нива на метаболит се регулират от ядрените рецептори, чувствителни на сигнала на жлъчните киселини, Farnesoid X Receptor (FXR) и Small Heterodimer Partner (SHP) и епигеномните регулатори, включително SIRT1, JMJD3 и DNMT3A и микроРНК, в норма състояния и как техните функции не са регулирани при метаболитни заболявания. Надяваме се, че нашите открития ще помогнат за разработването на нови терапевтични и диагностични средства за борба с метаболитните нарушения.

III. Регулиране на SIRT1 във физиологията и болестите. Sirtuin 1 (SIRT1) е NAD + -зависима деацетилаза, която функционира като ключов метаболитен/енергиен сензор и посредничи на хомеостатичните реакции към наличието на хранителни вещества. Натрупването на доказателства показва, че SIRT1 показва благоприятно въздействие върху метаболизма и енергийния баланс. Важно е, че активността и нивата на SIRT1 са намалени при затлъстяване и възрастни животни, но основните механизми са до голяма степен неизвестни. Нашата група показа, че SIRT1 е критичен определящ фактор за нивата на ацетилиране на FXR и SREBP-1c и модулира тяхната активност в регулирането на метаболитните пътища. Например, деацетилирането на SREBP-1c намалява неговата генна активност чрез инхибиране на свързването на ДНК и насърчаване на разграждането на протеина. Освен това показахме, че нивата и активността на SIRT1 се намаляват от микроРНК-34а, която е силно повишена при затлъстяване. Продължаваме да изучаваме как експресията и активността на SIRT1 се регулират динамично по време на цикли на гладно/хранене във физиологични условия и как нерегулирани при метаболитни заболявания.

IV. МикроРНК като ключови регулатори на енергийния метаболизъм и нараняване на черния дроб. MiR-34a е силно повишен при затлъстели животни, както и в патенти за затлъстяване. Ние показахме, че повишеният miR-34a е в основата на метаболитната дисфункция, свързана със затлъстяването. По-специално, в скорошни проучвания (MCB, 2014), ние показваме, че повишеният miR-34a при затлъстяване инхибира потъмняването на мазнините, като потиска активаторите на потъмняване, FGF21 и SIRT1. Понижаването на регулирането на miR-34a при индуцирани от диета затлъстели мишки намалява затлъстяването и повишава функциите на митохондриите. Поразително е, че регулирането на miR-34a драстично увеличи бежовите депа във всички видове бели мазнини и увеличи допълнителното покафеняване на кафявите мазнини. Механично, понижаването на регулирането на miR-34a повишава експресията на рецепторния комплекс FGF21, FGFR1/βKL и SIRT1, което води до деацетилиране на ключовия термогенен коактиватор PGC-1α и индукция на свързаните с потъмняване гени, Ucp1, Pgc-1a и Prdm16 . В предишни проучвания ние също показахме, че регулирането на miR-34a драстично намалява нивата на чернодробните мазнини и подобрява чувствителността към инсулин. Насочването към miR-34a може да осигури привлекателна възможност за лечение на заболявания, свързани със затлъстяването, включително мастен черен дроб и диабет тип 2.

Представителни публикации

Jung H, Chen J, Hu X, Sun H, Wu S, Chiang C, Kemper B, LF Chen и Kemper, JK. (2021) (LF Chen и JK Kemper са съавтори на автори). Инхибирането на BRD4 и FXR активирането, индивидуално полезни при холестаза, са антагонистични в комбинация. JCI Insight, в пресата.

Kim YC, Seok S, Zhang Y, Ma J, Kong B, Guo G, Kemper B и Kemper, JK. (2020 г.). Чревният FGF15/19 физиологично потиска чернодробната липогенеза в късно захранено състояние чрез активиране на SHP и DNMT3A, Nature Communications 11, 5969.

Byun S *, Seok S *, Kim Y, Zhang Y, Ma J, Yau P, Iwamori N, Xu HE, Kemper B и Kemper, JK. (2020) (* Byun и Seok са допринесли еднакво за това проучване). Индуцираното на гладно FGF21 сигнализиране активира чернодробната автофагия и разграждането на липидите чрез JMJD3 хистонова деметилаза. Nature Communications, 11: 807. doi: 10.1038/s41467-020-14384-z. Избрано като подчертана хартия в областта Геном/Епигеном.

Ким Y *, Jung H *, Seok S, Zhang Y, Ma J, Li T, Kemper, B и Kemper, JK. (2020) (* Ким и Юнг допринесоха еднакво за това проучване). MicroRNA-210 насърчава индуцирано от жлъчна киселина холестатично увреждане на черния дроб чрез насочване на MLL4 метилтрансфераза при мишки. Хепатология, . doi: 10.1002/hep.30966.

Kim YC, Byun S, Seok S, Guo G, Xu E, Kemper B и J.K. Кемпер. (2019) (YC Kim и JK Kemper, автори-кореспонденти). Малък партньор на хетеродимер и фактор за растеж на фибробластите-19 инхибират чревната експресия на Npc1l1 и абсорбцията на холестерол.Гастроентерология,156: 1052-1065. doi: 10.1053/j.gastro.2018.11.061.

Seok, S, Kim, YC, Byun, S, Choi, S, Xiao, Z, Iwamori, N, Zhang, Y, Wang, C, Ma, J, Ge, K, Kemper, B и J.K. Кемпер (2018). Индуцирана на гладно JMJD3 хистонова деметилаза епигенетично активира митохондриалната мастна киселина β-окисление, J. Клинично изследване, 128: 3144-3159. Избрано като подчертана хартия.

Byun S, Kim D, Ryerson D, Kim Y, Sun H, Kong B, Yau P, Guo G, Xu E, Kemper B и J.K. Кемпер (2018). (Byun, Kim и Ryerson също допринесоха за това проучване). Постпрандиалното FGF19-индуцирано фосфорилиране от Src е критично за FXR функцията в хомеостазата на жлъчните киселини. Nature Communications, 9: 2590.

Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B и J.K. Кемпер (2018). (YC Kim и JK Kemper, автори-кореспонденти), AhR и Shp регулират нивата на фосфатидилхолин и S-аденозил метионин в едновъглеродния цикъл. Nature Communications, 9: 540 doi: 10.1038/s41467-018-03060-y.

Byun S, Kim YC, Zhang Y, Kong B, Guo G, Sadoshima J, Ma J, Kemper B и J.K. Кемпер (2017) Постпрандиална регулаторна ос FGF19-SHP-LSD1 медиира епигенетичната репресия на чернодробната автофагия, Вестник EMBO, 36, 1465-1642.

Choi S, Kwon S, Seok S, Xiao Z, Lee K, Kang Y, Li X, Shinoda K, Kajimura S, Kemper B и J.K. Кемпер (2017) (CS, KS, SS еднакво допринесоха за това проучване). Свързаното със затлъстяване фосфорилиране на SIRT1 от CK2 инхибира неговата ядрена локализация и насърчава затлъстяването на черния дроб, Молекулярна и клетъчна биология, 14 юли; 37 (15) .10.1128/MCB.00006-17 Избрано като Spotlight Paper.

Kwon S, Seok S, Yau P, Li X, Kemper B и J.K. Кемпер (2017). (Kwon и Seok също допринесоха за това проучване), Затлъстяването и стареенето намаляват медиираното от SIRT1 деацетилиране на SIRT3, което води до хиперацетилиране и намалена активност и стабилност на SIRT3, Вестник по биологична химия,292: 17312-17323. doi: 10.1074/jbc.M117.778720.

Ким DH, Kwon S, Byun S, Xiao Z, Park S, Wu S, Chiang C, Kemper B и J.K. Кемпер (2016). Критична роля на RanBP2-медиираното SUMOylation на SHP за поддържане на хомеостазата на жлъчните киселини, Nature Communications, 14; 7: 12179 doi: 10.1038/ncomms12179.

Ким Y, Byun S, Zhang Y, Seok S, Kemper B, Ma J, J.K. Кемпер (2015). (Ким, Byun и Zhang допринасят еднакво за това проучване; Ma и Kemper са съавтори на авторите), анализ на ChIP-seq на черния дроб при мишки, третирани с FGF19, разкрива SHP като глобален транскрипционен партньор на SREBP-2. Биология на генома, 16: 268.

Kim Y, Fang S, Byun S, Seok S, Kemper B и J. K. Kemper (2015) FXR-индуцирана лизин-специфична хистонова деметилаза, LSD1, намалява нивата на чернодробните жлъчни киселини и предпазва черния дроб от токсичност на жлъчните киселини. Хепатология, 62, 220-231. Редакционни коментари в хепатологията, „Хепатотоксичност на жлъчните киселини: епигенетиката идва на помощ“, 2015, 62: 22-4.

Seok S, Fu T, Choi SE, Li Y, Zhu R, Kumar, S, Sun X, Yoon G, Kang Y, Zhong W, Ma, J, Kemper B и J. K. Kemper (2014) (Seok и Fu допринасят еднакво за това проучване), Транскрипционно регулиране на автофагията от FXR/CREB ос. Природата, 516 (7529): 108-11. doi: 10.1038/nature13949. Подчертано в Новини и възгледи, Природа, 2014, Клетъчен метаболизъм: Автофагия транскрибира, doi: 10.1038/nature13939. Подчертано в Nature Reviews Endocrinology, 2014, Гени, чувствителни на хранителни вещества и автофагични гени в състояния на хранене и гладуване, doi: 10.1038/nrendo.2014.212.,

Kim DH, Xiao Z, Kwon S, Sun X, Tkac D, Ryerson D, Choi SE, Ma P, Wi S, Chiang CM, Palvimo J, Chen LF, Kemper B и J. K. Kemper (2014) Дисрегулиран ацетил/SUMO превключвател на FXR насърчава чернодробното възпаление при затлъстяване. Вестник EMBO,34: 184-99. doi: 10.15252/embj.201489527.

Fu T, Seok S, Choi S, Huang Z, Suino-Powell K, Xu E, Kemper B и J. K. Kemper (2014) MiR-34a инхибира бежовото и кафявото образуване на мазнини при затлъстяване отчасти чрез потискане на адипоцитната FGF21 сигнализация и функцията SIRT1, Молекулярна и клетъчна биология, 34: 4130-42. doi: 10.1128/MCB.00596-14. Избрано като Spotlight Paper.

Seok SM, Kanamaluru D, Xiao Z, Ryerson D, Choi S, Suino-Powell K, Xu E, Veenstra T., J. K. Kemper (2013). Индуцираното от жлъчната киселина фосфорилиране на малкия хетеродимерен партньор от протеин киназа С-зета е критично за епигеномната регулация на метаболитните гени в черния дроб. Вестник по биологична химия, 288 (32): 23252-63.

T. Fu, S. Choi, D. Kim, S. Seok, K. Suino-Powell, H. Xu и J. K. Kemper. (2012) Аберрантно повишен miR-34a при затлъстяване отслабва чернодробните реакции към FGF19 чрез насочване към мембранен корецептор бета-Klotho. Известия на Националната академия на науките, САЩ, 109: 16137-42.

B. Ponugoti #, D. Kim #, Z. Smith, J. Miao, M. Zang, S. Y. Wu, C. M. Chiang, T. D. Veenstra и J. K. Kemper. (2010) (# тези автори са допринесли еднакво за това проучване), SIRT1 деацетилира и инхибира активността на SREBP-1c в регулацията на чернодробния липиден метаболизъм. Вестник по биологична химия, 285: 33959-70.

J. K. Kemper (също съответен автор), Z. Xiao #, B. Ponugoti #, J. Miao #, S. Fang, D. Kanamaluru, S. Tsang, S. Wu, C. M. Chiang и T. D. Veenstra. (2009) (# тези автори са допринесли еднакво за това изследване). FXR ацетилирането обикновено се регулира динамично от p300 и SIRT1, но е конститутивно повишено в метаболитни болестни състояния. Клетъчен метаболизъм, 10, 392-404. Избран като избор на редактор и подчертан в Science Signaling.