Резюме

Заден план

Обикновено синдромът на PFAPA се счита за доброкачествено заболяване в сравнение с други повтарящи се трески, тъй като напълно преминава преди зряла възраст. Въпреки това, в нашата клинична практика, епизодите на треска оказват огромно влияние върху ежедневните дейности.

Методи

Наблюдателно кохортно проучване, използващо педиатричния инвентар за качеството на живот (PedsQL ™ 4.0) Generic Core и умора. PedsQL ™ използва модулен подход за измерване на HRQOL при деца с остри и хронични заболявания. Като контролна група използвахме педиатрични пациенти с FMF.

Резултати

Включихме 33 деца с PFAPA и ги сравнихме с 27 пациенти с FMF, съответстващи на възрастта: деца в предучилищна възраст (от 2 до 7 години) и деца и младежи в училищна възраст (от 8 до 18 години). Резултатите на PedsQL ™ за самоотчитане на деца с PFAPA систематично са по-ниски от тези на връстниците на FMF за общо качество на живот и физическо и психосоциално функциониране (значими само в групата в предучилищна възраст). Резултатите от умора на PedsQL ™ при деца с PFAPA са значително по-ниски от тези на връстниците на FMF както за деца в предучилищна възраст, така и за деца и младежи в училищна възраст. Родителските прокси-доклади не се различават съществено, въпреки че резултатите систематично са по-ниски за родителите на PFAPA деца.

Заключение

Нашето проучване за първи път демонстрира, че благосъстоянието на децата с PFAPA е лошо, с голямо въздействие върху психосоциалното функциониране и повишена умора. Качеството на живот на децата с PFAPA изглежда дори по-ниско от това на пациентите с ФМФ, за които вече е доказано по-ниско от нормалното HRQOL.

Заден план

Синдромът на периодична треска, афтозен стоматит, фарингит и аденит (PFAPA) е най-честата причина за периодична треска в детска възраст и е описан за първи път през 1987 г. от Marshall et al. [1].

Това заболяване се характеризира с периоди на висока температура и тежко възпаление, продължаващи приблизително 5 дни, с рецидив на всеки три до 8 седмици [2], придружен от афтозен стоматит, фарингит или цервикален аденит и от време на време главоболие, коремна болка и повръщане [ 3]. Епизодите имат особената характеристика, че изглеждат провокирани, повтарящи се периодично със среден интервал между епизодите от 30 дни [4]. Понастоящем няма специфичен диагностичен тест за PFAPA и диагнозата се основава на клинични критерии [3, 5, 6]. Диагнозата се поставя, ако пациентът страда от повтарящи се епизоди на треска, придружени от поне един от кардиналните симптоми (фарингит, цервикален аденит и орална афтоза). Епизодите започват преди 5-годишна възраст и обикновено изчезват до зряла възраст [7].

PFAPA споделя много клинични характеристики с моногенни синдроми на възпалителна рецидивираща треска [8], въпреки че не са доказани генетични причини за PFAPA. PFAPA обикновено се счита за доброкачествено заболяване по отношение на моногенетичните автовъзпалителни синдроми, тъй като има спонтанен благоприятен изход [9]. Симптоматичното лечение с кортикостероиди при поискване предизвиква бърза ремисия на епизодите при повечето пациенти. Въпреки това е доказано, че пристъпите на треска оказват значително влияние върху ежедневните дейности, обучението и функционирането на семейството [10]. По този начин качеството на живот, свързано със здравето (HRQOL), е виден проблем, въпреки че това все още не е проучено при пациенти с PFAPA [11].

Целта на нашето проучване беше да се оцени HRQOL и да се оцени общата умора при деца с PFAPA и да се сравнят тези аспекти с тези на децата със семейната средиземноморска треска (FMF), за които HRQOL е доказано по-лоша от тази на здравите контроли [12, 13,14,15,16].

Пациенти и методи

Проучвайте популация

Това проучване, основано на самостоятелен въпросник, е проведено от Националния референтен център за авто-възпалителни заболявания и възпалителна амилоидоза (CEREMAIA) в болниците във Версай и Кремъл Bicêtre между ноември 2015 г. и април 2016 г. Пациенти с PFAPA на възраст между две и 18 години бяха избрани от медицински карти и родителите се свързаха по телефона и/или имейл. Пациентите отговарят на условията за проучване, ако: 1) отговарят на клиничните критерии, разработени от Thomas & Feder et al. [1, 3, 8, 9], 2) бяха редовно проследявани, с поне едно посещение през предходната година, и 3) имаше активно заболяване (дефинирано от постоянни повтарящи се епизоди на треска, съобщени по време на последното посещение). Критериите за изключване бяха: 1) отказ за участие, 2) положителен генетичен тест за автовъзпалително заболяване и 3) невалиден телефон и/или имейл адрес.

Въз основа на критериите за включване и изключване бяха идентифицирани група допустими пациенти. Тази група е била стратифицирана по възраст, за да се изберат деца, съвпадащи на възраст, за контролната група. Контролната група беше набрана от нашата кохорта от педиатрични пациенти с FMF с хомозиготен или комбиниран хетерозиготен недвусмислен (т.е. екзон 10) MEFV мутации. Всички пациенти от контролната група са изпълнили критериите на Tel-Hashomer, редовно са били на лечение с колхицин и са имали поне едно последващо посещение през предходната година. Хетерозиготни пациенти с потенциално по-тежък фенотип [17,18,19] бяха доброволно изключени, за да се избегне объркване между хетерозиготни пациенти, подобни на PFAPA, и нашата изследователска група.

Схемата за набиране на пациенти е представена на фиг. 1.

свързано

Схема на набиране на пациенти

Методи

Семействата от изследваните и контролните групи бяха свързани с имейл и/или телефон, за да ги наемат в проучването. След това беше изпратено информационно писмо по електронната поща до родителите (и до децата над 8-годишна възраст) относно значението на HRQOL, инструментите и протокола за изследване. Семействата са успели анонимно да попълнят родителския прокси отчет и детето самоотчита PedsQL във формуляр на Google с включена в имейла уеб връзка (фиг. 1). След като анкетата беше попълнена, родителите бяха помолени да изпратят потвърдителен имейл до разследващия екип, за да се избегнат ненужни напомняния. Броят на напомнянията беше ограничен до три на семейство. Не са записани нито демографски данни, нито клинични характеристики, тъй като направихме анонимно проучване.

Комитетът по етика на болницата във Версай (CPP) одобри протокола за изследване.

HRQOL оценка

Използвахме краткия, валиден и надежден многоизмерен въпросник, Педиатричната инвентаризация на качеството на живот TM 4.0 (PedsQL ™ 4.0) Generic Core Scale и Многомерната скала за умора, които използват модулен подход за измерване на HRQOL и умората при деца и юноши [20,21, 22]. Тези въпросници са съставени от подходящи за развитието формуляри за деца на възраст от 2 до 4 (оценени от родителски/прокси-доклад), от 5 до 7, 8 до 12 и 13 до 18 години (оценени от детето и от родителски/прокси доклад) . Нивото на тежест се изчислява от оценката на PedsQL; по-високите резултати показват по-добър HRQOL и по-малко умора. Методологията вече е тествана и валидирана от специфични клинични проучвания, проведени от изследователския институт MAPI, изобретателят на PedsQL [20,21,22]. За това проучване беше използван валидиран френски превод на двата въпросника.

Статистически анализ

Данните бяха възстановени от формулярите на Google с помощта на Excel и след това бяха оценени с помощта на уебсайта BiostaTGV (http://marne.u707.jussieu.fr/biostatgv/). Данните бяха анализирани с помощта на теста на Wilcoxon - Mann Whitney. A стр-стойност ≤0.05 се счита за значима. За анализа на подгрупите пациентите и контролите са групирани според възрастта им, както следва: деца в предучилищна възраст (2 до 7 години) и деца и тийнейджъри в училищна възраст (8 до 18 години).

Резултати

Тридесет и трима от 51 пациенти с PFAPA (процент на отговор 64,7%) и 27 от 51 пациенти от контролната група (процент на отговор 52,9%) попълниха въпросника.

Глобалните резултати за качество на живот на родител/пълномощник и самоотчитане са значително по-ниски за пациентите с PFAPA в сравнение с контролната група (62,7 срещу 76,4 (стр Таблица 1 Отчети от родителски прокси и самоотчетени от деца резултати от PedsQL ™ на педиатрични пациенти с PFAPA и FMF контроли

Резултатите за общото качество на живот и физическото и психосоциалното функциониране са сходни между децата в предучилищна и училищна възраст с PFAPA в самоотчетените подскали (p, = 0,23, стр = 0,65 и стр = 0,28, съответно). За подскалите, докладвани от родителски прокси, децата в училищна възраст с PFAPA имат по-ниско общо качество на живот и резултати от физическото и психосоциалното функциониране от по-младата възрастова група (2 до 7 години) с PFAPA (p = 0,2, стр = 0,09 и стр = 0,16, съответно), със значителна тенденция.

Установено е също, че общите резултати за умора са значително по-ниски за децата с PFAPA, отколкото техните връстници на FMF (66,5 срещу 80,3 (стр Таблица 2 Резултати, докладвани от родителски прокси и самоотчетени от деца резултати от педиатрични пациенти с PFAPA и FMF контроли

Съобщени са значително по-ниски резултати във всички поддомейни при деца в предучилищна възраст, докато родителският прокси-доклад не открива значителна разлика за нито една възрастова група, въпреки че резултатите са систематично по-ниски за групата PFAPA (Таблица 2). Резултатите от общата умора, общата умора, умората от сън/почивка и когнитивната умора за самоотчетените подскали на детето корелират с тези на подскалите, докладвани от прокси (стр = 0,96, стр = 0,87, стр = 0,96 и стр = 0,53, съответно за деца в предучилищна възраст и стр = 0,83 за общия резултат за умора и стр = 0,4 за общ резултат за умора за деца и тийнейджъри в училищна възраст), но тези за резултатите от сън/почивка и когнитивна умора не (стр = 0,03 за умора от сън/почивка и стр = 0,01 за когнитивна умора). Резултатите за обща умора, обща умора, умора от сън/почивка и когнитивна умора са сходни както за деца в предучилищна, така и за училищна възраст с PFAPA в самоотчетените подскали (стр = 0,76, стр = 0,33, стр = 0,1 и стр = 0,72, съответно). Резултатите за умора на родителите, докладвани от прокси, също са сходни между децата в училищна възраст PFAPA и по-младата възрастова група (стр = 0,49, стр = 0,58, стр = 0,84, стр = 0,12).

Дискусия

Точното разпространение на PFAPA не е известно, но изглежда, че заболяването е по-често, отколкото се смяташе първоначално, и PFAPA може да бъде най-често повтарящият се синдром на автовъзпалителна треска при деца. Въпреки че много пациенти имат персистиращо заболяване в продължение на години, PFAPA обикновено се смята за относително доброкачествен. Пациентите с PFAPA обаче често съобщават за немедицински проблеми, като липса на училище поради възпалителни атаки, с вероятно значително въздействие върху семейството и психологическото благосъстояние на детето. Въпреки тези съображения, много малко проучвания са фокусирани върху качеството на живот на пациенти с повтарящи се автоинфламаторни синдроми; още по-малко за това на децата и нито едно за децата с PFAPA. По-рано само деца с ФМФ са показали, че имат по-нисък от нормалния HRQOL [14]. Освен това, Press et al. съобщава, че HRQOL на родителите, живеещи с дете с FMF, също е по-малък от този на родителите на здрави деца [11]. По този начин сравнихме качеството на живот на децата с PFAPA с това на пациентите с единственото друго автовъзпалително заболяване, оценено в литературата, FMF.

Нашето проучване демонстрира за първи път, че наистина благосъстоянието на децата с PFAPA е значително променено, с голямо отрицателно въздействие върху качеството на живот, силно засягащо психосоциалното функциониране и умората. Пациентската група на възраст от две до 7 години отчита значително по-ниски резултати по всички измерения на PedsQL ™ (физическо, емоционално, социално и училищно функциониране), отколкото децата на ФМФ, а децата в училищна възраст (от 8 до 18 години) показват същата тенденция (Таблица 1). По същия начин резултатите, съобщени от родителски прокси на всички пациенти с PFAPA (на възраст от 2 до 7 и от 8 до 18 години), са малко по-ниски от тези, докладвани от родителите на пациенти с ФМФ, без да достигнат значимост. Анализът на подгрупите показва, че пациентите с PFAPA в групата от 8 до 18 години имат значително по-ниски резултати за психосоциално функциониране, без значителна разлика за физическото функциониране. Няма разлика в резултатите за качеството на живот на самоотчетените или на родителите, докладвани от прокси, между децата в предучилищна възраст и децата в училищна възраст.

Изненадващо, пациентите с PFAPA показаха значително по-голяма умора, отколкото техните връстници на FMF (Таблица 2). Всъщност, децата с PFAPA се считат за напълно безсимптомни между обострянията. Ниските резултати от умора, съответстващи на по-голяма умора, могат или да означават, че повече пациенти с PFAPA отговарят на въпросника по време на възпалителни атаки, отколкото пациентите с ФМФ, или че въздействието на възпалителните атаки може да продължи след фебрилния период на детето, въпреки че това може да е било подценено от болногледачите . Последната хипотеза се подкрепя от факта, че резултатите, докладвани от родителските прокси, не показват значителна разлика в умората, за разлика от самооценката. Анализът на подгрупите показа, че пациентите с PFAPA в групата от две до седем години са най-силно засегнати, със значително по-ниски резултати за обща, сън/почивка и когнитивна умора. Анонимният дизайн на въпросник, базиран на интернет, ни позволи само да предположим, че по-голямата умора на децата в предучилищна възраст е свързана с по-висока болестна активност в тази подгрупа.

Въпреки че самоотчитането на педиатричните пациенти трябва да се разглежда като стандарт за измерване на възприеманата HRQOL, обикновено възприятията на родителите за HRQOL на децата им влияят върху използването на здравеопазването. Няколко проучвания съобщават за несъвършено съгласие между родителски пълномощник и самоотчети за педиатрични пациенти [23, 24]. Като цяло родителите смятат, че децата им имат повече затруднения във физическото функциониране или представяне, докато има доказателства, че родителите могат да подценяват трудностите на децата си в емоционалното функциониране и умората. Това може да се обясни с факта, че чувствата и мислите на децата са по-малко забележими от тяхното поведение, което има по-преки последици за членовете на техните семейства и че техните родители са по-малко осведомени за благосъстоянието на детето си в ситуации, в които те не присъстват, като като училище. Нашето проучване обаче показа добро съгласие между самоотчетите и прокси отчетите, увеличавайки силата на резултатите.

Обикновено пациентите с PFAPA се считат за напълно безсимптомни между пристъпите, докато пациентите с FMF могат да имат трайни клинични признаци, дори при редовна профилактика на колхицин. Всъщност артралгията и/или миалгията с продължителност от няколко часа до цял ден е често срещана при педиатрични пациенти с ФМФ след физическо натоварване или продължително изправяне [25]. Бивши проучвания показват, че такива мускулно-скелетни прояви засягат резултатите от HRQOL на деца с ФМФ [14]. Следователно е много важно, че докладваното HRQOL на пациенти с PFAPA в нашето проучване е дори по-ниско от това на пациентите с FMF.

Основното ограничение на нашето проучване беше неговият анонимен дизайн, базиран на въпросника. Анонимен въпросник даде възможност за оценка на пациентите в ежедневните им условия на живот, но ни лиши от извършването на по-фин анализ на резултатите, като ги комбинирахме с маркери за активност и тежест. Независимо от това, нашето проучване имаше за цел да предостави само първи поглед върху качеството на живот на пациентите с PFAPA и за първи път демонстрира, че въздействието на болестта най-вероятно се подценява. Лекарите трябва да се стремят да вземат предвид факта, че PFAPA е периодично заболяване без възможности за превантивно лечение. Въпреки че резултатите от качеството на живот могат да зависят от това дали са събрани по време на възпалителен или асимптоматичен период, постоянството на редовните възпалителни атаки е основната причина за по-ниските оценки на качеството на живот. Наистина е вероятно нашата контролна група (пациенти с FMF на редовно лечение с колхицин) да е имала по-малко възпалителни атаки по време на периода на изследване, отколкото пациентите с PFAPA, обяснявайки по-слабото въздействие на заболяването върху общото благосъстояние.

Допълнителните ограничения на нашето проучване включват малкия размер на извадката и някои трудности при включването на пациенти в нашата контролна група. Всъщност пациентите с FMF са по-малко склонни да отговорят на нашето проучване, със значително по-нисък процент на отговор (52,9% срещу 64,7% за пациенти с PFAPA). Възможно е пациентите с FMF да са по-малко мотивирани да отговорят на нашето проучване, знаейки, че те са контролната група. Възможно е обаче те също да са сметнали, че HRQOL не е проблем при FMF. Ако е така, това може да е пристрастие към нашите резултати, тъй като тежките пациенти може да са по-склонни да отговорят на нашето проучване. В този случай нашите резултати са още по-поразителни, показващи по-голямо влошаване на качеството на живот на пациентите с PFAPA. Нашият дизайн на изследването не ни позволи да съпоставим резултатите от HRQOL с валидираните резултати за тежест или активност, което ни пречи да оценим тази хипотеза.

Заключение

Резултатите от това пилотно проучване за оценка на HRQOL на PFAPA деца и юноши за първи път опровергават убеждението, че PFAPA е доброкачествено заболяване и показват, че сериозността на PFAPA вероятно е до голяма степен подценена. В действителност, резултатите от HQROL в нашето проучване са по-ниски от тези на пациенти с FMF, хроничен генетичен синдром на автовъзпалителна треска през целия живот. Тази констатация има потенциално клинично значение за здравните нужди на деца и юноши с PFAPA. Необходими са специални и индивидуални консултации и намеса, предвид степента на докладваното увреждане на техния HRQOL. Необходими са допълнителни мултицентрични проучвания, за да се потвърдят нашите резултати и да се съпоставят качеството на живот с резултатите от активността на заболяването.

Съкращения

Национален референтен център за автовъзпалителни заболявания и възпалителна амилоидоза