Как лекувам болестта на Гоше

Ари Зимран; Как лекувам болестта на Гоше. Кръв 2011; 118 (6): 1463–1471. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2011-04-308890

Изтеглете файла с цитат:

Резюме

Въведение

Целта на този преглед е да представи сплотен подход към лечението на пациенти с болест на Гоше (GD). Както може да се оцени, спектърът на клиничното представяне на заболяването е широк, но досега имаше само едно специфично за заболяването лечение. През последните 2 години глобалният недостиг на този продукт доведе до преоценка на мантрата „един ензим - една болест - една терапия“. Той също така показа многобройните нива, които ангажират пациента, лекуващия лекар и застрахователя на трета страна, като осигуряват адекватно лечение на всички симптоматични пациенти с GD. Като лекуващ лекар, посветен на GD, дори преди ерата на ензимно-заместителната терапия (ERT), моят мандат и вдъхновение винаги е бил да осигуря най-добрата терапия с най-малко злоупотреби.

Описание на GD

Тъй като глюкоцереброзидазният ген е клониран, са идентифицирани 4,5> 300 мутации, 6 обясняващи отчасти голямата фенотипна хетерогенност. Тъй като много от тях са частни мутации, а други могат да бъдат или единични, или комбинирани мутации в сложен алел, се препоръчва секвениране на цели гени за точно генотипиране. Подчертавам това, тъй като, макар корелациите между генотип и фенотип да са несъвършени, точното генотипиране за отделни пациенти е важно за прогнозиране на вероятни прогнози.

Класически подтипове на GD

GD традиционно се класифицира в 3 клинични форми въз основа на отсъствието (тип I) или наличието (типове II и III) на неврологично участие. Тип I, известен също като хроничен, невронопатичен, е най-често срещаната форма в Западното полукълбо, докато в азиатските и арабските страни тип III вероятно е преобладаващ. 7,8 GD е общоетническо, но подобно на други автозомно-рецесивни разстройства, има някои етнически пристрастия: важното е, че високо разпространение на GD тип I, особено мутациите N370S и 84GG, сред евреите от Ашкенази (носеща честота, 1:17; разпространение на заболяването, 1: 850). 1 Има и 2 уникални асоциации с невронопатични форми: тип IIIb, характеризиращ се с преобладаване на висцералните черти над неврологичните признаци, първоначално идентифицирани в Северна Швеция; и тип IIIв, много рядък сърдечен вариант, сред палестинските араби (Таблица 1). 9 Разпространението на GD в общата популация вероятно е> 1:40 000. 10

Основни характеристики на трите клинични форми на болестта на Гоше

SNGP показва парануклеарна парализа; ERT, ензимна заместителна терапия; SRT, терапия за намаляване на субстрата; и PC, фармакологичен шаперон.

Основните характеристики на 3-те клинични форми (включително подкласификациите) са обобщени в Таблица 1. С идентифицирането на нови фенотипове и оценката, че дори пациенти с тип I могат да докажат някои (късно настъпили) неврологични прояви, нараства подкрепата да се разглежда GD като континуум от фенотипове 11; въпреки това, подкатегоризацията в архетипични форми, въпреки произволния си характер, който може да не отговаря на всички пациенти, все още е полезна, когато се говори за възможности за управление и по-специално като основа за генетично консултиране. В допълнение, трябва да се изясни, че неврологичните характеристики при тип I GD се различават от тези, съобщени при невронопатичните форми (тип II и III), състоящи се главно от периферна невропатия, паркинсонизъм и неврологични промени вследствие на костни усложнения. 12

Диагноза

Ензимна активност: необходимо условие за идентифициране на заболяването

Тъй като повечето пациенти със значително висцерално участие (типове I и III) ще се възползват от ERT, а по-ранната ERT може да предотврати развитието на необратими усложнения като аваскуларна некроза (AVN) на големи стави и забавяне на височината при деца, точната и ранна диагностика е от решаващо значение. Откриването на ниска ензимна активност на β-глюкоцереброзидаза в периферните кръвни клетки в сравнение с нормалните контроли (същия ден) все още е „златният стандарт“ за диагностика на GD. Обезпокояващо е, че въпреки наличието на този тест в продължение на почти 4 десетилетия и считан за „учебни познания“, 1,13 много пациенти все още изпитват „диагностична одисея“, преди да постигнат правилната диагноза 14; освен това все още виждаме злоупотреба с аспирацията на BM за диагностика. 15 BM изследването е грешен диагностичен тест не само защото може да е травматичен за пациентите, но и преди всичко защото е неспецифичен (псевдо-Гоше клетки се откриват при много хематологични нарушения) и следователно може да доведе до фалшиво положителна диагноза.

В допълнение, ние сме наясно с фалшиво положителни диагнози поради PCR-базиран мутационен анализ: носителите на GD могат да се разглеждат като притежаващи GD, тъй като са идентифицирани 2 мутации, но всъщност те са на същия (сложен) алел. 16 Допълнителен източник на фалшиво положителни диагнози е присъщ на сухите (цели) кръвни петна. 17 Въпреки че този метод може да е подходящ за широкомащабен скрининг (на много ЛСД), на него не може да се разчита при окончателни диагнози. За съжаление, истинският статут на лица, погрешно диагностицирани въз основа на някоя от гореспоменатите мотиви, обикновено се открива само след липса на отговор на ERT.

Ензимният анализ е показан при пациенти с някоя от клиничните характеристики в таблица 1 и при пациенти, диагностицирани чрез аспирация на BM или анализ на мутация; препоръчва се и за пренатално изследване, когато и двамата родители са носители и се обмисля въпросът за ранно прекратяване на засегнатия плод. За съжаление, има само няколко лаборатории, които извършват надеждно ензимната диагноза на хорионни вилозни проби или амниоцити и повечето от генетичните институти днес предпочитат пълното секвениране на гени.

Кога е подходящ BM аспират?

Въпреки че се застъпва за елиминиране на аспирацията на BM с единствената цел на диагнозата GD, има валидни индикации за това изследване при GD, всички свързани със свързани заболявания. (1) Когато клиничното представяне е нетипично и диференциалната диагноза включва субекти, които могат да бъдат идентифицирани/изключени чрез цитонамазка, като идиопатична тромбоцитопенична пурпура или остра левкемия. Неизменно има пациенти, които имат 2 нарушения на сортирането независимо при представяне, като GD и хематологично злокачествено заболяване (например, един от нашите пациенти е имал моноклонален пик на IgA при рутинна работа за GD; друг с тежка панцитопения е имал остра миелогенна левкемия; Фигура 1) и за кого изследването на БМ ще определи точно диагнозата/диагнозите. (2) Когато има необяснимо влошаване на кръвната картина въпреки ERT при симптоматичен пациент или остро влошаване при досега стабилен нелекуван пациент, изследването на BM може да покаже/изключи хематологична патология. (3) Когато няма отговор на ERT.

• Дългосрочен резултат на кърмачета с тежка хронична бъбречна болест Американско нефрологично общество
• Как да лекуваме и предотвратяваме заболяване на жлъчния мехур при кучета - Fidose на реалността
• Как да лекуваме сухота на очите по естествен начин с диета
• Сърдечни заболявания (ССЗ) и хронични бъбречни заболявания (ХБН) - Американски бъбречен фонд (AKF)
• Как да лекуваме млечница по време на бременност Американска асоциация по бременност