Резюме

Целта на този преглед беше да се оцени връзката на полиморфизмите на гена β2-адренергичен рецептор (ADRB2) с астма и затлъстяване. Астмата е най-често срещаното детско възпалително разстройство. Разпространението, тежестта и индексът на хоспитализация при астма са се увеличили значително през последните няколко десетилетия. Интересното е, че астмата често се диагностицира заедно със затлъстяването. Генетичните фактори са от съществено значение и за двете състояния, а някои от кандидат-плейотропните гени, за които се смята, че участват в развитието на тези заболявания, са ADRB2, рецептор за витамин D (VDR), лептин (LEP), протеин киназа С алфа (PRKCA) и тумор фактор на некроза алфа (TNFα). ADRB2 е проучен в множество популации и са идентифицирани повече от 80 полиморфизми, главно еднонуклеотидни полиморфизми. За несинонимни Arg16Gly, Gln27Glu и Thr164Ile са показани функционални ефекти. In vivo тези полиморфизми са оценени, за да се определи тяхната връзка както със затлъстяването, така и с астмата, но резултатите са непостоянни и зависят от изследваната популация или как е дефинирано заболяването. Понастоящем има само няколко доклада, описващи генетичния фон за коморбидността на астма и затлъстяване.

генетичният

Въведение

През последните две десетилетия разпространението на дихателните и циркулаторните нарушения се увеличи значително. Докато медицинските специалисти са успели да лекуват сериозни инфекциозни заболявания в по-голямата си част, промените в начина на живот са причинили значително увеличаване на така наречените цивилизационни разстройства, като астма и затлъстяване. Многобройни епидемиологични проучвания разкриват паралелното нарастване на заболеваемостта. Освен това се наблюдава тенденция към коморбидност на тези нарушения. Естеството на тази връзка не е напълно разбрано. Затлъстяването е известен рисков фактор за астма. Това може да бъде свързано както с възпалителните ефекти на цитокините, които се отделят при затлъстели индивиди, така и поради механични ефекти, които причиняват нарушена вентилация при затлъстели индивиди. 1

Затлъстяването е силно свързано с оксидативния стрес в тъканите. Инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан съответства на зоната, подложена на хипоксия, което предполага, че хипоксията инициира клетъчна смърт, което допълнително стимулира експресията на провъзпалителни цитокини, като фактор на туморна некроза алфа (TNFα) и IL-6. По-късно тези цитокини се разпространяват с кръв и засягат цялото тяло заедно с белия дроб и бронхите. При затлъстели индивиди функционалният остатъчен капацитет е значително намален поради промени в еластичните свойства на гръдната стена. Дишането при малък обем на белите дробове допълнително увеличава реакцията на дихателните пътища. Малкото затваряне на дихателните пътища е допълнителен механизъм, водещ до механично увреждане на вентилацията. 2,3

Съществува еволюционно базирана хипотеза, че често срещаните разстройства като астма, хипертония и затлъстяване са широко разпространени сред популациите, тъй като алелите на податливостта са били избрани по време на човешката еволюция и в днешно време са станали неблагоприятни поради промените в условията на околната среда и начина на живот. По този начин е правдоподобно, че въз основа на селективни модели, родовите варианти на ADRB2 са били полезни по отношение на съхранението на енергия, устойчивостта на аскаридоза и съдовата реактивност. Съществуват също доказателства за благоприятен избор на варианти на ADRB2 поради ефекта върху инфекцията с Plasmodium falciparum, която има силен селективен натиск върху хората. 4

Генетичните фактори са от съществено значение както за астма, така и за затлъстяване. Проучванията на семейства и близнаци потвърдиха, че индексът на телесна маса (ИТМ) е наследствен при 40% –70% от хората. 5 За астмата този дял е определен като сходен. 6 В продължение на поне 10 години е изследван общ генетичен произход за астма и затлъстяване, обобщен на друго място. 7 Между често споделяните гени, най-биологично правдоподобни са тези, които са плейотропни, включително β2-адренергичен рецептор (ADRB2), ген за рецептор на витамин D (VDR), лептин (LEP), протеин киназа С алфа (PRKCA) и тумор некрозис фактор α (TNFα). 8–12 Полиморфизми в рамките на ADRB2 са описани във връзка с различни разстройства, включително не само астма и затлъстяване, но и хипертония, 13 аутизъм, 14 детска церебрална парализа, 15 податливост на паразитна инвазия, 16 и ревматоиден артрит. 17

Генът ADRB2

Генът, кодиращ ADRB2, е клониран от Kobilka et al. 18 и е локализиран в хромозома 5q31-q32, регион, който е свързан с астма. ADRB2 се състои от един екзон от 2015 г., който кодира протеин с дължина 413 аминокиселини. Този ген е силно полиморфен и разпространението на алела се различава при различните етнически групи. Изследван е в множество популации и са идентифицирани повече от 80 полиморфизма. 19,20 Четири известни еднонуклеотидни полиморфизми (SNP) са несинонимни полиморфизми: Val34Met, Arg16Gly, Gln27Glu и Thr164Ile. Две от тези SNP (Arg16Gly и Gln27Glu) са често срещани с малки алелни честоти (MAF) от 40% –50%. 21,22 Thr164Ile се случва с MAF от 1% –3%. Рядко срещащият се Val34Met има MAF под 1%. 23 Генетичният анализ също така показа, че 3 ′ UTR на гена съдържа поли-С повторение с променлива дължина, което се прекъсва от 2 полиморфизма. Предполага се, че тези полиморфизми могат да бъдат отговорни за променливия отговор на бета-адренергичната терапия. Въпреки това, клинично проучване относно терапия с дългодействащ бета-агонист (LABA) плюс инхалационен кортикостероид не показва никаква връзка с този генотип. 24

Генетични полиморфизми на ADRB2

Arg16Gly и Gln27Glu кодират аминокиселините, локализирани в извънклетъчната част на рецептора. И двете влияят на регулирането и интернализацията на рецепторите in vitro. Съобщава се, че алелът Gly16 е свързан с повишена чувствителност, свързана с агонист, докато алелът Glu27 е свързан с намалената му понижена регулация. 25 Доказано е, че алелът Ile164 се свързва с нарушено свързване с рецепторите и намалена базална и стимулирана от епинефрин активност на аденилил циклаза. Установено е, че изоформата Ile164 е 3-4 пъти по-малко реагираща на стимулирана от агонист стимулация. 26 Cys19 полиморфизми в промоторната област на гена са разкрити, че са свързани с генната транскрипция. Носителите на Cys19 показват 72% по-висока експресия на ADRB2 заедно с повишена активност на аденилил циклаза. 27

Полиморфизмите на ADRB2 са в неравновесие на връзката. Според изследването на Wang et al., 28 най-често срещаните хаплотипове са Arg19/Gly16/Glu27, Cys19/Gly16/Gln27 и Cys19/Arg16/Gln27. В проучване на Cagliani et al. Са идентифицирани 4 доминиращи клада: Gly16/Gln27 Ha, Arg16Gln27 Hb, Arg16Gln27 Hc1 и Gly16/Glu27 Hc2. В ОГРОМЕН 29 преглед Arg16/Gln27 е най-често срещаният хаплотип както в контролната, така и в астматичната група. Drysdale et al. 30 описаха 12 хаплотипа и 5 двойки хаплотипове. Доказано е, че тези хаплотипове са отговорни за генетичната променливост при 90% от изследваната популация. Докато в това проучване се наблюдава какъвто и да е ефект за единични полиморфизми, само анализът на хаплотипа доведе до известен извод.

Функция на ADRB2

Затлъстяване и ADRB2 полиморфизми

Въпреки че е изчислено, че генетиката обяснява 40% от променливостта на популацията в разпространението на затлъстяването, съществуват противоречиви резултати за връзката на ADRB2 Arg16 полиморфизма и затлъстяването. Няколко проучвания съобщават, че повишеният ИТМ е свързан с изоформата на Arg16, докато други проучвания разкриват обратните резултати. Доказано е, че вариантът Glu27 е свързан със затлъстяването, но не всички резултати са възпроизведени еднозначно във всички проучвания. 38–40

В парка и др. проучване, 41 група юноши е проучена за определяне на връзката между ADRB2 генния полиморфизъм и затлъстяването. Това проучване включва 329 несвързани деца. Авторите разглеждат различни фенотипове, свързани със затлъстяването: ИТМ,% масленост, LEP серумна концентрация, концентрация на инсулин, серумна глюкоза и липиден профил. Разгледани са три варианта на ADRB2: Arg16Gly, Gln27Glu и Thr164Ile. Заключението в проучването е, че полиморфизмите ADRB2 и ADRB3 обясняват съответно 4.3% и 10.1% от променливостта на популацията по отношение на ИТМ. Когато се разглеждат генни взаимодействия, тези полиморфизми заедно обясняват 18,3% разнообразие на ИТМ. В изследването на Lima et al., 42 е изчислена честотата на генотипите Cys19Arg, Gly16Arg, Glu27Gln и хаплотипите Cys19/Arg16/Gln2, Cys19/Gly16/Gln2, Arg19/Gly16/Glu27. Открита е положителна връзка за Glu27. Носителите на този алел, освен че са със затлъстяване, показват намалена липолитична активност.

Интересното е, че наличието на полиморфизъм в гена ADRB2 може да предскаже ефекта от загубата на тегло в програма за отслабване. В проучване на затлъстели испанки, само носители на Glu27 са се възползвали от повишена физическа активност и диета за отслабване. 43,44 По същия начин в друго проучване е описано взаимодействие между промени в мастната маса и коремно затлъстяване по време на тренировъчна програма и ADRB3 полиморфизъм - Trp64Arg и ADRB2 полиморфизъм - Arg16Gly. 45 В проучване на Tsunekawa et al. Са наблюдавани 46 значителни разлики между комбинации от ADRB3 полиморфизми Trp64Arg, ADRB2 Arg16Gly и разединяващ протеин 1 UCP1-3826 A/G (митохондрии, носител на протони) и съотношение на тазобедрената става и талията.

През 2008 г. беше извършен мета-анализ за изследване на риска от затлъстяване по отношение на Arg16Gly и Gln27Glu. Този доклад включва заедно 41 проучвания и резултати от генотипирането за повече от 20 000 субекта. Рискът от затлъстяване по отношение на двата генотипа в общия анализ е статистически незначителен. Последващият анализ обаче, ограничен до азиатските, тихоокеанските острови и местните южноамерикански популации, показва статистически значима връзка между генотипа 27Glu и затлъстяването. 47

Предишни проучвания на отделни генотипове ADRB2 (Arg16Gly и Gln27Glu) в групи, разделени въз основа на възраст, пол и раса, разкриват доста противоречиви резултати по отношение на риска от затлъстяване, непоносимост към глюкоза, инсулинова резистентност и захарен диабет тип II. Възможно обяснение може да бъде, че рискът е свързан както с генотипа, така и с фактора на пола или начина на живот, като диета и физическа активност. Целта на Prior et al. 48 проучване беше да се оцени хипотезата, че хаплотипът ADRB2 Arg16Gly-Gln27Glu е свързан със степента на затлъстяване, глюкозен толеранс и инсулинова чувствителност при жени със затлъстяване в постменопауза. Данните показаха връзка между специфични хаплотипове и максимална консумация на кислород по време на тест за физическо натоварване, телесен състав и независима връзка между хаплотипите и метаболизма на глюкозата, която продължи след контрола за фитнес. Скорошен анализ от Lee et al. 49 разкрива също възможно взаимодействие ген-среда за полиморфизма Arg16Gly. Носителите на Arg16 алел пушене и преяждане са много по-склонни да бъдат затлъстели, отколкото неносители.

Редкият полиморфизъм Thr164Ile наскоро беше описан като свързан с риск от затлъстяване, но не и с ИТМ. 50 Тези открития са особено важни, тъй като полиморфизмът Thr164Ile има дълбоки функционални последици върху рецепторните функции.

Полиморфизми на астма и ADRB2

Астмата има полигенна природа поради взаимодействията между генетични и екологични фактори. Освен това вариабилността в отговора на лечението е свързана с генетичната чувствителност. Многобройни гени са описани като гени за възприемчивост на астма, но не е направено много заключение поради посочване на един опорен пункт за предсказване на естествената история на астмата или ранна профилактика при податливи индивиди. 51 Ранните проучвания предполагат, че полиморфизмът в гена ADRB2 може да бъде свързан с някои фенотипове на астма. 21 Има и 3 мета-анализа от предишни години на асоциациите Arg16Gly и Glu27Gln, които потвърждават, че тези полиморфизми не са свързани с астма като такива, но могат да се свържат с нощна астма или тежест на астмата. 29,52,53 В момента се смята, че Arg16Gly и Glu27Gln не са болестотворни варианти, но те предопределят отговора на агонисти и антагонисти. 54,55

Резултатите около тези хипотези обаче са противоречиви. В проучване на Carroll et al., 56 Gln27 е свързано със значително по-кратък престой в отделението за интензивно лечение, интензивно отделение, поради обостряне на астмата, докато хаплотипът Arg16/Gln27 е свързан с най-дългия престой. В проучването на Manoharan et al., 57 не са открити разлики за BHR по отношение както на полиморфизмите, така и на хаплотиповете. В доклад на Torjussen et al., 58 Arg16Gly е разкрит, че се свързва с белодробните функции при деца.

Има само няколко проучвания относно редкия полиморфизъм Thr164Ile. В зала и др. 65, авторите не разкриват никакъв ефект от този вариант върху прогностичните фактори при астма и хрипове фенотипове.

Съществуват противоречиви резултати за много генетични изследвания на астма и ADRB2 полиморфизъм. Тази ситуация вероятно се дължи на фалшиво положителни и фалшиво отрицателни асоциации, а не в зависимост от популационния ефект. Съществен проблем е да се определи фенотипът на болестта. Обикновено различните изследователски групи използват различни дефиниции. Изглежда, че е от решаващо значение да се създаде нов фенотип за по-нататъшни изследвания - фенотип на астма и затлъстяване.

Споделени генетични фактори за астма и затлъстяване

Защо полиморфизмът ADRB2 изглежда си струва да се проучи в контекста на фенотипа на астма и затлъстяване? Същият дефект, който води до по-лоша реакция на лечението с бронходилататор, може да бъде отговорен за неадекватна липолиза и съхранение на енергия, като по този начин засяга и двете състояния. Освен това фенотипът астма-затлъстяване се характеризира като тежка астма. 69 Същото важи и за асоциацията на ADRB2 полиморфизми и тежест на астмата 70 или белодробни функции 58; обаче, повече от единичен полиморфизъм, конкретен хаплотип е убедителен.

Заключение

Възможно ли е генът ADRB2 да е отговорен за коморбидността на астмата и затлъстяването? Вероятно не е толкова просто и вероятно има повече от 1 ген, който има важни функции в имунологичните и физиологичните редувания, които са характерни както за астмата, така и за затлъстяването. Как трябва да се изучава тази връзка? GWAS разкри някои нови открития, но идентифицираните гени вероятно имат фини ефекти. 71–74

Полиморфизмите в гена ADRB2, които са потенциално свързани със затлъстяването и астмата, включват Arg16Gly и Glu27Gln, и вероятно до известна степен Thr164Ile, също. Плейотропният характер на ADRB2 го прави добър кандидат за такава асоциация. Той също така има установена роля в развитието на двете условия поотделно. Основният механизъм изглежда зависи както от редуванията в белодробната функция, така и от метаболитния ефект, свързан с ADRB2. Той обаче може да бъде свързан и с имунологични функции, свързани с експресиите на ADRB2 върху левкоцитите. Също така изглежда правдоподобно, че специфичен хаплотип ADRB2 е избран по време на еволюцията и е станал неблагоприятен поради промени в начина на живот. Проведени са само 2 проучвания за връзката между ADRB2 и фенотипа астма-затлъстяване (случай-контрол и GWAS). И двамата не успяха да разкрият каквато и да било връзка с генотипите ADRB2. Простото обяснение може да не включва включването на взаимодействията ген-среда в анализа. Екологичните фактори като диета и упражнения изглеждат най-важни, но излагането на тютюнев дим и индустриални замърсители също е от значение във връзка с риска, причинен от полиморфизмите ADRB2, което прави тези фактори обещаващи за бъдещи изследвания.

Признание

Това проучване беше подкрепено от научна стипендия в рамките на „Програма за развитие на Вроцлавския медицински университет“, финансирана от Европейския социален фонд, Човешки капитал, Национална стратегия за сближаване (договор № UDA-POKL.04.01.01-00-010/08-01). ”