Изследователите определят ензима като отговорен за появата и прогресирането на мастна чернодробна болест при мишки и човешки клинични проби

Изследователи от Калифорнийския университет в Сан Диего по медицина са открили, използвайки мишки и човешки клинични образци, че каспаза-2, ензим за разцепване на протеини, е критичен двигател на безалкохолния стеатохепатит (NASH), хронично и агресивно чернодробно състояние. Чрез идентифициране на критичната роля на каспаза-2, те вярват, че инхибиторът на този ензим може да осигури ефективен начин за спиране на патогенната прогресия, която води до NASH - и вероятно дори да обърне ранните симптоми.

каспаза-2

Констатациите са публикувани в онлайн броя на Cell от 13 септември.

"Нашите резултати показват, че каспаза-2 е критичен медиатор на патогенезата на NASH, не само при мишки, но вероятно и при хора", каза д-р Майкъл Карин, заслужил професор по фармакология в Медицинския факултет в Сан Диего. "Докато обясняваме как се инициира NASH, нашите открития предлагат и прост и ефективен начин за лечение или предотвратяване на това опустошително заболяване."

NASH е най-агресивната форма на безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), която включва спектър от хронични чернодробни заболявания и се е превърнала във водеща причина за чернодробни трансплантации. Причината както за NAFLD, така и за NASH остава загадка, но изследователите вярват, че един фактор, който ускорява прогресирането на доброкачествения NAFLD до агресивен NASH, е повишеният стрес на ендоплазматичния ретикулум (ER), предизвикан от неправилно нагъване на протеини в черния дроб. Това води до прекомерно натрупване на холестерол и триглицериди в чернодробната тъкан.

Прилагайки тази предпоставка при мишки, изследователите първо идентифицират молекули, участващи в патогенезата на NASH, като комбинират специфичен за черния дроб ER стрес и диета с високо съдържание на мазнини, за да предизвикат NASH като заболяване, дублирайки основните характеристики на човешкия NASH, включително натрупването на мазнини в чернодробните клетки, увреждането на черния дроб, възпаление и белези. Използвайки този модел, изследователите установиха, че появата на NASH корелира с повишената експресия на каспаза-2.

В следващата фаза Карин и екип изследват човешки чернодробни проби, взети от пациенти с доброкачествена NAFLD или агресивен NASH, за да потвърдят, че експресията на каспаза-2 също е повишена при хората. Чрез избиване на гена на каспаза-2 при мишки, подложени на чернодробен ER стрес и диета с високо съдържание на мазнини, или третиране на мишките със специфичен инхибитор на каспаза-2, те откриха, че каспаза-2 е отговорна за всички аспекти на NASH, включително натрупването на липидни капчици, увреждане на черния дроб, възпаление и белези.

"Сега знаем, че чрез предотвратяване на експресията на каспаза-2 или инхибиране на нейната активност биомаркерите на NASH се смекчават", каза д-р Джуюн Ким, старши сътрудник в лабораторията на Карин и водещ автор. "Това е вълнуващо, защото сега ние не само разбираме ролята на каспаза-2 за заболяването, но също така имаме нов път за намиране на потенциално лекарствено лечение."

Чрез това проучване Карин и екип също откриват, че каспаза-2 има критична роля за активиране на SREBP1 и 2 - главните регулатори на липогенезата, процес, който протича в черния дроб, където хранителните вещества като въглехидратите се превръщат в мастни киселини, триглицериди и холестерол. Установено е, че каспаза-2 контролира активирането на SREBP1 и 2 чрез разцепване на друг протеин, наречен сайт-1 протеаза.

„При индивиди, свободни от NASH, дейностите на SREBP1 и SREBP2 се държат под контрол, което е от съществено значение за предотвратяване на прекомерно натрупване на липиди в черния дроб“, каза Карин. "Въпреки това, при пациенти с NASH, нещо се обърква и черният дроб продължава да получава излишни количества триглицериди и холестерол. Това корелира с повишени активности на SREBP1 и SREBP2 и повишена експресия на каспаза-2."

Продължавайки напред, Карин и екипът биха искали да започнат разработването на по-ефективни лекарствени инхибитори на каспаза-2, които биха могли да се използват за профилактика на NASH, и в крайна сметка да предоставят възможност за лечение.

„Това проучване беше чудесна стъпка напред в възможността да се разберат причините и да се проучат възможните нови лечения за пациенти с NASH и NAFLD“, каза съавторът д-р Рохит Ломба, директор на Изследователския център на NAFLD на UC Сан Диего и директор на хепатология в UC San Diego School of Medicine. "Надяваме се в крайна сметка да преведем и потвърдим тези резултати от проучването, използвайки много по-голяма кохорта от хора."

„Това проучване беше страхотна стъпка напред в възможността да се разберат причините и да се проучат възможните нови лечения за пациенти с NASH и NAFLD“, каза съавторът д-р Рохит Ломба, директор на изследователския център на NAFLD на UC Сан Диего и директор на хепатология в UC San Diego School of Medicine. "Надяваме се в крайна сметка да преведем и потвърдим тези резултати от проучването, използвайки много по-голяма кохорта от хора."

Съавторите включват: Рикард Гарсия-Карбонел, Шиничиро Ямачика, Пен Джао, Дебанджан Дхар и Алън Р. Салтиел, всички UC Сан Диего; и Randal J. Kaufman, Sanford-Burnham-Prebys Medical Discovery Institute.