Мари Ив Софи Гибсън

1 Университет в Отава, Детска болница в Източен Онтарио, Катедра по гинекология, Отава, Канада

Натали Флеминг

1 Университет в Отава, Детска болница в Източен Онтарио, Катедра по гинекология, Отава, Канада

Каролайн Зуйдвийк

2 Университет в Отава, Детска болница в Източен Онтарио, Отдел по ендокринология и метаболизъм, Отава, Канада

Таня Дюмон

1 Университет в Отава, Детска болница в Източен Онтарио, Катедра по гинекология, Отава, Канада

Резюме

Функционалната хипоталамусна аменорея (FHA) е честа причина за аменорея при юношите. Често се наблюдава в условията на стрес, загуба на тегло или прекомерно упражнение. FHA е диагноза за изключване. Пациентите с първична или вторична аменорея трябва да бъдат оценени за други причини за аменорея, преди да може да се постави диагноза FHA. Оценката обикновено се състои от задълбочена история и физически преглед, както и ендокринологични и рентгенологични изследвания. FHA, ако е продължителен, може да окаже значително въздействие върху метаболитното, костното, сърдечно-съдовото, психическото и репродуктивното здраве. Мениджмънтът често включва мултидисциплинарен подход, с фокус върху модификацията на начина на живот. В зависимост от тежестта може да се обмисли и фармакологична терапия. Целта на настоящата статия е да представи преглед на патофизиологията, клиничните находки, диагностиката и подходите за управление на FHA при юноши.

Въведение

Патофизиология

FHA се причинява от потискане на оста на HPO. В нормален пубертет гонадотропин-освобождаващият хормон (GnRH) се освобождава от хипоталамуса по пулсиращ начин и стимулира както синтеза, така и секрецията на лутеинизиращ хормон (LH) и фоликулостимулиращ хормон (FSH) от предната част на хипофизата (7). При пациенти с FHA, проучвания показват, че секрецията на GnRH е потисната, LH пулсативността е нарушена (8,9,10,11) и общите нива на LH и FSH са намалени (11,12,13,14). Следователно FHA се класифицира като форма на хипогонадотропен хипогонадизъм, който води до хипоестрогенно състояние (8,12,13,14). При FHA потискането на оста на HPO се причинява от често срещани задействания, включително психологически стрес, нарушено хранене, загуба на тегло и прекомерно упражнение (1,2,3).

Въпреки че аменореята често се свързва с хранителни разстройства като анорексия, нервната анорексия често се установява, че FHA е основната етиология на пациентите с аменорея, които поддържат 90-110% от идеалното си телесно тегло (IBW) и които не отговарят на диагностичните критерии за хранително разстройство (15). IBW се изчислява по формулата на Devine [IBW (kg) = 45,5 kg + 2,3 kg за всеки инч над 5 фута] (16) или може да се определи чрез стандартизирани таблици за височина и тегло, като таблиците на Metropolitan Life (17). Неподреденото хранене е доста често при юношите. В проучване с напречно сечение на момичета от 10 клас, 4,1% от момичетата, взети от пробите, отговарят на критериите за вторична аменорея и 23% разкриват нарушено хранене. От момичетата с аменорея 40% съобщават за гладуване или прочистване. Интересното е, че индексът на телесна маса (ИТМ) (ИТМ; кг/м2) не се различава значително между тези, които са били еуменорейни или аменорейни (18). Проучванията показват, че пациентите с FHA проявяват по-голяма когнитивна сдържаност (19), стремят се към отслабване (12,19,20,21) и поведение на прочистване (21,22) в сравнение с еуменореен контрол.

Прекомерните упражнения са свързани с развитието на FHA (23,24). В едно проучване честотата на вторична аменорея е била три пъти по-висока при спортистите в сравнение с контролите, като най-високите нива са наблюдавани при бегачите на дълги разстояния (25). От началото на 90-те години на миналия век триадата на женските спортисти (FAT) се използва за описване на спортисти, които също имат нарушено хранене, остеопороза и аменорея (26). През 2017 г. Американският колеж по акушерство и гинекология преразгледа дефиницията на FAT, за да бъде по-приобщаваща. Критериите сега са: ниска енергийна наличност със или без нарушено хранене, менструална дисфункция и ниска костна плътност (27). Въпреки че се смята, че менструалната дисфункция при FAT има хипоталамусен характер, FAT се различава от FHA, тъй като от спортистите не се изисква да бъдат аменорейни, за да отговарят на критериите за FAT. Освен това не всички пациенти с FHA са спортисти или отговарят на критериите за FAT.

Началото на аменореята може да се види и в условията на стрес (12,28,29,30). В проучване на подрастващи момичета с FHA, идентифицираните стресови фактори включват често срещани житейски събития като смяна на училище, ново участие в сексуална активност и скъсване с гадже. Наблюдавани са и хронични заболявания на член на семейството и смърт на приятел. И накрая, 50% от юношите в това проучване описват семейни конфликти (12). Доказано е също, че пациентите с FHA се справят по-слабо със стреса, включително техните автономни реакции, в сравнение с тези с СПКЯ и еуменореен контрол (31).

И накрая, може да има и генетична основа за развитието на FHA. Едно проучване идентифицира шест хетерозиготни генни мутации при пациенти с FHA, които се споделят между пациенти, които имат вроден (идиопатичен) хипогонадотропен хипогонадизъм, което предполага възможна уязвимост към ефектите на стресорите върху оста на HPO. Откритите мутации включват ген на FGFR на рецептора на фибробластен растежен фактор, ген PROKR2 на прокинетицинов рецептор 2, ген на GnRH рецептор GNRHR и ген на KAL1 на синдром на Kallmann. Такива мутации не са открити при здрави контроли (32).

Независимо от спусъка за FHA, често срещана хипотеза е, че повишаването на кортикотропин-освобождаващия хормон (CRH), в отговор на стрес, потиска пулсирането на GnRH (10). Пациентите с FHA имат повишени нива на кортизол (10,12,13,14,20,29,33), както и притъпени отговори на инжектирането на човешка CRH (hCRH) (13,29,33). В допълнение, невротрансмитерът ƴ-аминомаслена киселина също е свързан с потискане на GnRH (13). Промени в хормоните на щитовидната жлеза също се отбелязват при FHA. Пациентите с FHA са склонни да имат по-ниски концентрации на общ трийодтиронин (Т3) и общ тироксин (Т4) в сравнение с еуменорейните контроли (11,34). Концентрациите им на свободни Т3 и Т4 обаче могат да останат непокътнати поради по-ниския афинитет на свързващия глобулин на щитовидната жлеза (34). Нивата на тиреоид-стимулиращия хормон (TSH) обикновено остават нормални (11,14,34) и пациентите изглежда са клинично еутиреоидни (34). Наблюдават се и метаболитни нарушения с намален лептин (8,12,14,19,35,36), намален инсулин на гладно (12,14,35), намален инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1) (8, 12), повишен пептид YY на гладно (19) и повишен грелин на гладно при пациенти с FHA (19,22). Тези промени отразяват общия енергиен дефицит при пациенти с FHA.

Диагностика на FHA

Диагнозата FHA може да бъде предизвикателна при подрастващите, тъй като това обикновено е моментът, когато HPO оста се развива. Първичната аменорея обаче трябва винаги да се изследва, тъй като 98% от момичетата ще постигнат менархе до 15-годишна възраст (37). Освен това 90% от менструалните цикли ще варират между 21-45 дни, дори през първите няколко пост-менархални години (38), подчертавайки значението на изследването на вторичната аменорея в тази възрастова група. Тъй като FHA е неорганична причина за аменорея, често се счита за диагноза на изключване. Таблица 1 обобщава обширните диференциални диагнози на аменорея, които трябва да бъдат взети под внимание.

маса 1

периодите

Ендокринологични изследвания: Първоначалното изследване на кръвта трябва да включва измерване на бета субединицата на концентрацията на човешки хорион гонадотропин, независимо от разкритата сексуална история, за да се изключи бременност. Концентрациите на FSH, LH, естрадиол, пролактин и TSH също трябва да се измерват рутинно. Ако има признаци на хиперандрогенизъм при изследване, трябва да се поръча андрогенен панел, включително общ и свободен тестостерон, андростендион и дехидроепиандростерон сулфат, заедно с концентрация на 17-хидроксипрогестерон, за предпочитане рано сутринта (1,3,41). Може да се обмисли и оценка на състоянието на кортизол въз основа на представяне на характеристиките. Вижте Таблица 2 за обобщение на лабораторните находки при FHA.

Таблица 2

Може да се даде предизвикателство за отнемане на прогестерон в помощ при диагностицирането. Пет до 10 mg медроксипрогестерон ацетат се дават за пет до 10 дни, след което пациентът трябва да получи кървене при отнемане (41). Положителен тест е показан от вагинално кървене в рамките на два до седем дни след завършване на курса на прогестин (6). Отрицателният тест или липсата на кървене може да предполага аномалия на изходящия тракт или хипоестрогенно състояние, тъй като естрогенът е отговорен за удебеляването на лигавицата на ендометриума (43). Оскъдното абстиненционно кървене или зацапване предполага пределни нива на ендогенно производство на естроген (6). За съжаление експертите предупреждават рутинната употреба на предизвикателството за отнемане на прогестерон, тъй като може да е ненадеждно при определяне степента на естрогенизация, тъй като този тест е свързан с фалшиво отрицателни оттегляния (1,3,43,44).

Рентгенологични изследвания: Ултразвукът на таза е полезен за идентифициране на наличието на матка и яйчници и за изключване на придатъчна маса. Ако се подозира мюлерова аномалия, ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) на таза или 3D трансвагинален ултразвук, ако пациентът е коитархален, може по-добре да характеризира специфичната аномалия (45,46,47). Образното изследване на главата с компютърна томография или ЯМР обикновено не се изисква, освен ако подрастващото момиче не прояви галакторея (+/- хиперпролактинемия), главоболие или зрителни нарушения, което предполага възможна интракраниална лезия (1,41,48). Може също да се посочи, ако има отрицателно предизвикателство за отнемане на прогестерон (4).

Други разследвания: Трябва да се извърши кариотип, ако има съмнение за хромозомна аномалия, като синдром на Търнър и/или ако са повишени гонадотропините. Ако гонадотропините са повишени и се диагностицира POI, ще са необходими други изследвания, включително автоимунни антитела и Fragile X тестване.

Управление

Менструалният цикъл е признат за важен жизненоважен признак при подрастващите момичета (55,56), а отсъствието на менструация може да е индикация за нарушено цялостно здраве. Като такава, основната цел на управлението при FHA е възобновяването на менструацията.

По-специално при аменорейни жени спортисти се препоръчва мултидисциплинарен подход, който включва хранителна терапия, психологическа терапия и модификация на режима на упражнения (59,60).

При всички пациенти с FHA, ако промяната на начина на живот е основният начин на лечение, трябва да се направи проследяване на всеки два до три месеца, за да се определи дали се постига желаният ефект (60).

Изследвани са и други форми на психологическа терапия. В малко проспективно проучване, на 12 пациенти с FHA, на възраст 20-33 години, е дадена 45-70 минутна сесия за хипнотерапия и след това са наблюдавани в продължение на 12 седмици (63). Девет пациенти (75%) възобновиха менструацията и един пациент забременя през това време. Всички пациенти също съобщават за повишено общо благосъстояние и подобрено самочувствие.

Въпреки че проучванията за психологична терапия при FHA са малки, ефектите от терапията са обещаващи и е малко вероятно да доведат до увреждане. Следователно психологическата терапия може да се разглежда като част от мултидисциплинарното лечение на пациенти с FHA.

Фармакологична терапия: Основната роля на фармакологичната терапия при FHA е да насърчава здравето на костите и да предотвратява развитието на остеопороза. Липсата на естроген през предменопаузалните години е свързана с намалена КМП. Това се основава на проучвания, разглеждащи резултатите от жените в пременопауза, подложени на двустранна оофоректомия (64,65). В едно проучване загубата на кост на гръбначния стълб може да бъде установена още шест месеца след операцията (64). Наблюдавано е и увеличаване на честотата на чупливост на фрактурите на лъчевата кост и шийката на бедрената кост (65). По същия начин, при пациенти с FHA, свързаното хипоестрогенно състояние може да доведе до намалена костна плътност (15,50,51). При млади жени под 20-годишна възраст липсата на дори 50% от менструалния цикъл може да доведе до значително намаляване на КМП (52). Следователно, проучванията са разгледали ефектите на хормонозаместителната терапия върху КМП при пациенти с FHA.

При аменорейни юноши се препоръчват ежедневно 1200-1500 mg добавки с калций (80), както и витамин D 400-1000 IU (1) в подкрепа на здравето на костите. Въпреки това, други терапии като тестостерон или бисфосфонати понастоящем не се препоръчват за подобряване на КМП при пациенти с FHA (41,81), тъй като наличната литература се фокусира главно върху пациенти с анорексия нервна и настоящите доказателства са ограничени.

Заключение

FHA е често срещана причина както за първична, така и за вторична аменорея при юношите. Честите задействащи фактори включват стрес, загуба на тегло и прекомерно упражнение. Тъй като FHA е диагностика на изключване, трябва да се извърши цялостна обработка, за да се изключат анатомични и органични причини за аменорея. Продължителната FHA може да има отрицателни последици върху много аспекти на здравето на младите жени, включително метаболитни, костни, сърдечно-съдови, психични и репродуктивни последици. Основната цел при тези пациенти е възобновяването на менструацията. Модификациите на начина на живот са основната насоченост за момичетата в юношеска възраст с FHA и мултидисциплинарен подход, включително педиатричен гинеколог и/или ендокринолог, детски спортен психолог и спортен диетолог е от полза. Може да се обмисли фармакологична терапия с цел укрепване на здравето на костите, като трансдермалният естроген е обещаващ вариант за пациентите. Необходими са по-нататъшни изследвания на нови агенти, като рекомбинантен човешки лептин и кисспептин, преди да се обмисли рутинната им употреба при пациенти с FHA.

Бележки под линия

Етика

Рецензия: Вътрешно рецензиран.