1 Катедра по педиатрия, Медицински колеж „Лейди Хардинг“ и асоциирана детска болница „Калавати Саран“, Ню Делхи 110001, Индия

епилептични

2 Катедра по неврология, Невронаучен център, Индийски институт по медицински науки, Ню Делхи 110029, Индия

Резюме

Кетогенната диета е медицински контролирана диета с високо съдържание на мазнини и ниско съдържание на въглехидрати, която е полезна при пациенти с рефрактерна епилепсия. Доказано е, че е ефективен при лечение на множество видове припадъци и синдроми на епилепсия. В тази статия ние правим преглед на използването на кетогенната диета при епилептични енцефалопатии като синдром на Отахара, синдром на Уест, синдром на Дравет, епилепсия с миоклонични атонични припадъци и синдром на Lennox-Gastaut.

1. Въведение

Епилептичните енцефалопатии са разстройства, при които наличието на чести и трудно контролируеми припадъци, заедно с нестихваща междинна епилептиформна активност, допринася за прогресивно влошаване на невроразвитието [1]. Те са описани въз основа на техните електроклинични характеристики (възраст на началото, тип на припадъци и ЕЕГ модел). Те включват синдром на Ohtahara, ранна миоклонична енцефалопатия, епилепсия на бебето с мигриращи фокални припадъци, синдром на West, синдром на Dravet, синдром на Lennox-Gastaut, епилепсия с миоклонични атонични припадъци и синдром на Landau-Kleffner. Тези епилепсии често се описват като „катастрофални епилепсии“, тъй като са трудни за лечение, въпреки използването на множество антиконвулсанти. Те често са свързани с лош когнитивен и невроразвит резултат.

Кетогенната диета (KD) е диета с високо съдържание на мазнини, ниско съдържание на въглехидрати и ограничена протеинова киселина, която е полезна при пациенти с рефрактерна епилепсия [2]. Един систематичен преглед показа пълно спиране на пристъпите при 16% от децата, по-голямо от 90% намаление при 32% и по-голямо от 50% намаление при 56% с използването на KD [3]. KD е установено също така ефективно при деца с рефрактерна епилепсия в рандомизирано контролирано проучване [4]. Неотдавнашен преглед на Cochrane стигна до заключението, че кетогенната диета води до краткосрочни и средносрочни ползи от контрола на гърчовете, ефектите от които са сравними със съвременните антиепилептични лекарства [5].

Модифицираната диета на Аткинс е по-малко ограничителна алтернатива на KD [6]. При тази диета въглехидратите са ограничени до 10 до 20 грама/ден. Мазнините се насърчават активно и протеините могат да се дават неограничено. Редица проучвания през последните няколко години показват подобна ефективност като KD [7–10]. Приблизително половината от пациентите имат по-добро от 50% подобрение на гърчовете с тази диета.

KD е установено за особено полезно при някои епилептични енцефалопатии на малки деца като синдром на Уест и епилепсия с миоклонични атонични припадъци. В тази статия ние правим преглед на използването на кетогенната диета при различни епилептични енцефалопатии.

2. Синдром на Отахара

Синдромът на Отахара се появява през първите няколко дни или седмици от живота с преобладаващи тонични спазми, които могат да бъдат единични или да се появят на групи [11]. Те се появяват както в сън, така и в будно състояние. ЕЕГ показва модел на потискане на спукване, който е наличен както в сън, така и в будно състояние. Най-често съобщаваната асоциация е мозъчни малформации, например, корова дисплазия, хемимегаленцефалия и синдром на Aicardi.

Има изолирани случаи на употреба на KD при тези синдроми. Ishii et al. съобщава за мъжко бебе със синдром на Отахара, което не се е провалило в серийни опити с високи дози пиридоксал фосфат; антиепилептични лекарства; натриев валпроат, фенобарбитал, клоназепам и клобазам в различни дози и комбинация; АКТХ; TRH; и гама глобулин. След това диетата с KD беше изпробвана и се оказа ефективна при контролиране на гърчовете [12].

3. Ранна миоклонична енцефалопатия

Ранната миоклонична енцефалопатия също се проявява през първите няколко дни от живота. Тези бебета имат смесени гърчове: непостоянен или фрагментарен миоклонус, фокални гърчове и тонични гърчове [13]. ЕЕГ показва модел на потискане на взрива, който е по-забележим по време на сън и може да изчезне в будно състояние. Честите етиологии са вродени грешки в метаболизма, като некетотична хиперглицинемия, органични ацидемии, болест на Menkes и синдром на Zellweger.

Cusmai et al. съобщава за използването на KD при 3 бебета с ранна миоклонична енцефалопатия, вторична вследствие на некетотична хиперглицинемия [14]. KD се добавя към продължаващия антиепилептичен режим на лечение. При двама пациенти е имало> 50% намаляване на гърчовете, докато при третия е отбелязано само леко намаляване на гърчовете. Подобрена бдителност се наблюдава при едно дете. Не са наблюдавани значителни неблагоприятни ефекти.

4. Епилепсия на новородено с мигриращи фокални припадъци

Това състояние, по-рано известно като мигриращи частични припадъци в ранна детска възраст, е рядка, специфична за възрастта епилептична енцефалопатия със злокачествен ход. Характеризира се с поява през първите 6-месечна възраст, след нормално ранно развитие, на почти непрекъснати мултифокални частични гърчове, възникващи независимо и последователно от двете полукълба, прогресия през период на неразрешими гърчове, последващо неврологично влошаване или арест с пълна загуба на както когнитивни, така и двигателни способности и, при повечето деца, прогресивно намаляване на процентила на обиколката на главата [15].

Има ограничени данни за употребата на KD при този синдром. Пет пациенти в различни серии случаи не показват подобрение [16–18]. Thammongkol и сътр. съобщава за подобрение при 2 пациенти с> 50% отговор след 3 месеца на диета [19].

5. Западен синдром

Уест синдромът се характеризира с триадата инфантилни спазми, хипсаритмия на ЕЕГ и забавяне на развитието. Детските спазми обикновено се появяват между 3 и 12 месечна възраст. Спазмите обикновено се появяват в клъстери, включващи тонични контракции на крайниците и аксиалните мускули и могат да бъдат флексорни, екстензорни или смесени. Спазмите обикновено се появяват във връзка с цикъла сън-будност [20]. Етиологията е разнообразна. Всяка обида на развиващия се мозък (перинатална мозъчна инсулт, вътрематочни инфекции, наследствени метаболитни нарушения, неврокутанен синдром, мозъчни малформации или постнатални мозъчни обиди (напр. Менингоенцефалит и хипоксична мозъчна травма)) по време на критичния уязвим времеви прозорец може да доведе до синдром на Уест . Въпреки това, при до 30% от засегнатите деца не може да се установи причина и те са известни като „криптогенни“.

Доказано е, че KD е ефективно средство за лечение на детски спазми. Hong и сътр. съобщава за използването на KD при 104 бебета, диагностицирани с инфантилни спазми между 1996 и 2009 г. [21]. Предишното лечение на тези пациенти включва средно 3,6 антиконвулсанти, 71%, включително кортикостероиди или вигабатрин. По-добро от 50% подобрение на спазма се наблюдава при 64% на 6 месеца и 77% след 1-2 години. Тридесет и осем (37%) стават без спазъм за поне 6-месечен период в рамките на средно 2,4 месеца след започване на KD. В допълнение, 62% съобщават за подобрение в развитието, 35% имат подобрение на ЕЕГ и 29% успяват да намалят едновременните антиконвулсанти. Авторите също така съобщават, че по-възрастната възраст в началото на инфантилните спазми и по-малкото предшестващи антиконвулсанти са по-склонни да бъдат свързани с> 90% подобрение на спазма след 6 месеца. Eun et al. съобщава за използването на KD при 43 деца с неразрешими детски спазми [22]. Като цяло диетата постига свобода на спазъм при 53,5% от пациентите и повече от 90% намаляване на честотата на пристъпите при 62,8% от пациентите.

KD може да се има предвид и при новопоявили се инфантилни спазми. Kossoff et al. проведе ретроспективно проучване, сравняващо резултатите от всички новородени, започнали на KD спрямо високи дози ACTH за новопоявили се детски спазми [23]. Бебетата са били без спазъм при 8 от 13 (62%) бебета, лекувани с KD в рамките на 1 месец, в сравнение с 18 от 20 (90%), лекувани първоначално с ACTH. Когато е ефективно, средното време до свобода на спазъм е подобно между ACTH и KD (4,0 срещу 6,5 дни). Лекуваните с ACTH са по-склонни да имат нормална ЕЕГ на 1 месец (53% срещу 9%); използването на KD обаче доведе до нормализиране на ЕЕГ в рамките на 2–5 месеца при всички осем, които станаха без спазъм. Страничните ефекти (31% срещу 80%) и честотата на рецидивите след първоначалния успех (12,5% срещу 33%) са по-ниски при KD.

Модифицираната диета на Аткинс, която е по-опростена и лесна за администриране версия на кетогенната диета, също е установена като ефективна при деца с детски спазми. В проучване на 15 деца, на възраст от 6 месеца до 3 години, с инфантилни спазми, устойчиви на хормонална терапия и/или вигабатрин, е установено, че модифицираната диета на Аткинс прави 6 деца (40%) без спазъм с ЕЕГ разделителна способност на хипсаритмия при 3 месеци [24]. Диетата се понася добре при тези малки деца.

6. Синдром на Dravet

Синдромът на Dravet се характеризира с появата на генерализирани или едностранни клонични или тонично-клонични припадъци, обикновено предизвикани от треска, през първата година от живота на преди това нормално бебе [25]. По-късно се появяват и други видове припадъци, включително миоклонус, атипични отсъствия и частични припадъци. Ранното развитие е нормално и се забавя през втората година от живота. Често се отбелязват когнитивен спад и поведенчески нарушения. Генетичните влияния преобладават, тъй като положителната фамилна анамнеза се наблюдава при 25% -71% от пациентите.

Интерикталната ЕЕГ обикновено е нормална през първата година от живота [26]. Между втората и петата година от живота, прогресивно увеличаване на епилептиформните аномалии с фоново забавяне се наблюдава в повече от 50% от случаите. Те се състоят от генерализирани разряди с шипове и полиспайк-вълни, фокални и мултифокални бързи пикове и полиспикове. Мутациите в гена SCN1A, кодиращ алфа-1 субединицата на натриевия канал, се откриват при 70–80% от пациентите със синдром на Dravet [27].

Доказано е, че KD е добър вариант за лечение на синдрома на Dravet [28]. Caraballo et al. съобщава резултатите от използването на KD при 20 деца със синдром на Dravet. Една година след започване на диетата, 13 пациенти остават на нея. Двама пациенти са без припадъци, осем деца са имали 75-99% спад в пристъпите, а останалите три деца са имали 50-74% спад в пристъпите [29]. В корейско мултицентрично проучване Kang et al. установили подобни резултати при 14 пациенти със синдром на Dravet [30]. Nabbout и сътр. съобщава за употребата на KD при 15 деца със синдром на Dravet, които не са успели в изпитването на множество антиконвулсанти, включително стирипентол [31]. На 1 месец 10 пациенти са имали повече от 75% намаляване на честотата на пристъпите. Ефикасността се запазва при осем респонденти на 3 и 6 месеца и на шест респонденти на 9 месеца. Петима пациенти са останали на KD за повече от 12 месеца, а един е без припадъци. Установено е също, че KD е от полза за нарушения на поведението, включително хиперактивност.

7. Епилепсия с миоклонични атонични припадъци (EMAS)

Този синдром на епилепсия е бил известен по-рано като миоклонична астатична епилепсия или синдром на Doose. Характеризира се с комбинация от припадъци, включително атаки на падане и променливо психомоторно влошаване, започващи в ранна детска възраст. Започва между 2 и 5 годишна възраст при предишно здраво дете, обикновено с генерализирани тонично-клонични припадъци. В рамките на няколко дни или седмици пациентът започва да има падания поради миоклонични припадъци [32]. Тези атаки могат да бъдат много тежки, причинявайки наранявания. В този момент детето може да има тонично-клонични, клонични, отсъстващи и атонични и миоклонично-астатични гърчове. Тоничните припадъци са редки. Когнитивното и поведенческо влошаване е променливо. ЯМР мозъкът е нормален.

KD е установено, че е ефективен при няколко серии пациенти с това разстройство [28, 33]. Oguni et al. направи преглед на употребата на KD при 81 пациенти с EMAS [34]. Те установиха, че KD е най-ефективен при спиране на гърчове, последвани от ACTH и етосуксимид. В тяхната кохорта 55 от 81 пациенти са постигнали пълна ремисия. Fejerman и сътр. описани 11 пациенти с EMAS, лекувани с KD [35]. Шест са имали по-добро от 50% намаление, а четири са постигнали 75-100% намаляване на пристъпите.

В проспективно проучване Caraballo et al. оценява ефективността на KD при 30 пациенти с EMAS, на 11 от които е прилаган KD [36]. Шест останаха на KD след 18 месеца, двама бяха без припадъци, двама имаха 75-99% намаление на пристъпите и 2 имаха 50-75% намаление на пристъпите. Kilaru и Bergqvist съобщават за използването на KD при 10 деца с EMAS [37]. KD е започнал след средно пет антиконвулсантни изпитвания на лекарства. Пет деца станаха без припадъци. При останалите деца три не са имали промяна в честотата на пристъпите, едното е развило панкреатит, водещо до прекратяване на диетата, а едно е имало значително намаляване на пристъпите.

Наскоро дефектът на транспортера на глюкоза е замесен в EMAS. Mullen et al. показа, че 5% от децата с EMAS имат дефицит на глюкозен транспортер 1 с мутации на SLC2A1 [38]. Наличието на дефицит на GLUT1 предполага, че KD трябва да се въведе в началото на лечението с потенциални благоприятни ефекти за контрол на припадъците и невроразвитие.

8. Синдром на Lennox-Gastaut

Синдромът на Lennox-Gastaut е една от най-тежките епилепсии в детска възраст. Характеризира се със смесени видове припадъци, предимно тонични припадъци. Други видове припадъци включват атипични отсъстващи, атонични и по-рядко миоклонични припадъци. Може да се появят и генерализирани тонично-клонични и фокални гърчове. Тоничните и атонични припадъци често водят до атаки и падания. Възрастта на настъпване е между 3 и 10 години. При много пациенти може да има предишна история на детски спазми. Етиологията е променлива и както при синдрома на Уест, етиологията се класифицира на известни (симптоматични) и неизвестни (криптогенни) причини. Причините са протеинови и включват малформации на кортикалното развитие, последствия от перинатални инсулти, вродени грешки в метаболизма, постнатален менингоенцефалит и туберкулозна склероза.

Lemmon et al. извърши ретроспективен преглед на деца с LGS, иницииран на KD в Института на Джон Хопкинс от 1994 до 2010 г. [39]. Те също така прегледаха литературата за случаи на LGS, лекувани с KD, и техните резултати. В техния център 71 деца с LGS бяха посветени в KD. На 6 месеца 36 са постигнали повече от 50% намаляване на гърчовете, 16 (23%) са имали повече от 90% намаляване на гърчовете и 1 (1%) са постигнали свобода на гърчовете. Резултатите бяха подобни след 12 месеца. В прегледа на историческата литература авторите установяват, че 88 от 189 (47%) деца с LGS са имали повече от 50% намаляване на пристъпите след 3 до 36 месеца лечение с кетогенна диета. Следователно KD изглежда добър вариант при този труден за лечение синдром на епилепсия.

9. Синдром на Ландау-Клефнер и епилептична енцефалопатия с непрекъснати шипове и вълни по време на сън

Синдромът на Landau-Kleffner (LKS) и синдромът на непрекъснати скокове и вълни по време на бавен сън (CSWS) са тясно свързани синдроми на епилепсия. И двете се характеризират с припадъци, които не са много чести или трудни за контролиране, но тежки пароксизмални аномалии на ЕЕГ и вследствие на това влошаване на езика (по-видно в LKS) и когнитивно (по-видно в CSWS).

LKS се описва като придобита епилептична афазия или слухова агнозия, възникваща при предишно нормално дете, със или без клинично очевидни гърчове [40]. Разстройството започва най-често на възраст между 3 и 8 години. ЯМР е нормално. Пристъпите се наблюдават при 75% от пациентите; те са редки и се повлияват добре от антиепилептични лекарства. Обичайните видове припадъци са фокални пристъпи и генерализирани тонично-клонични припадъци. Вербалната слухова агнозия по-късно може да прогресира до пълна глухота на думите. ЕЕГ показва предимно задни времеви комплекси с шипове и вълни, които се увеличават значително по време на NREM сън.

Епилептичната енцефалопатия с непрекъснати скокове и вълни по време на сън се характеризира с триада припадъци, невропсихологично увреждане и ЕЕГ, показващи непрекъснати скокове и вълни по време на сън [41]. Припадъците са фокални или генерализирани тонично-клонични по вид. Когнитивните и поведенчески нарушения включват намалена продължителност на вниманието, хиперактивност, агресивност и сериозно намаляване на коефициента на интелигентност. ЕЕГ показва непрекъснати вълни с шипове с подчертано активиране на съня с преобладаване отпред.

Няма достатъчно данни за използването на KD в LKS и CSWS. Bergqvist и сътр. описва трима пациенти с LKS, рефрактерни на традиционните лечения, които са били успешно лекувани с кетогенна диета [42]. И тримата пациенти са имали трайно подобрение на езика, поведението и гърчовете си съответно за 26, 24 и 12 месеца. Никанорова и др. използва KD при пет деца на възраст между осем и 13 години с CSWS, рефрактерни на конвенционалните AED и стероиди [43]. Наблюдението на ЕЕГ след 24 месеца показва ремисия на CSWS при едно дете и леко намаляване на индекса на пиковите вълни при друго дете. Резултатите от IQ обаче са непроменени в края на проследяването.

10. Заключение

KD е добър вариант за лечение при епилептични енцефалопатии, особено при синдром на West, синдром на Dravet и миоклонична астатична епилепсия. Необходими са допълнителни изследвания, за да се установи мястото на KD в алгоритмите за лечение на тези нарушения и върху използването на по-малко рестриктивни алтернативи като модифицираната диета на Аткинс и лечението с нисък гликемичен индекс.

Препратки