1 Laboratorio de Investigación en Función Vascular, Departamento de Investigaciones, Fundación CardioInfantil — Instituto de Cardiología, Carrera 13b no. 163-85, Торе А, Пизо 3., Богота, Колумбия

Резюме

Кофеинът е най-широко консумираното стимулиращо вещество в света. Той се съдържа в кафе, чай, безалкохолни напитки, шоколад и много лекарства. Кофеинът е ксантин с различни ефекти и механизми на действие в съдовата тъкан. В ендотелните клетки той увеличава вътреклетъчния калций, стимулирайки производството на азотен оксид чрез експресията на ендотелния ензим азотен оксид синтаза. Азотният оксид се дифузира към съдовата гладка мускулна клетка, за да се получи вазодилатация. В съдовите гладкомускулни клетки ефектът му е предимно конкурентно инхибиране на фосфодиестеразата, което води до натрупване на сАМР и вазодилатация. В допълнение, той блокира аденозиновите рецептори, присъстващи в съдовата тъкан, за да произведе вазоконстрикция. В тази статия са описани основните механизми на действие на кофеина върху съдовата тъкан, в които е показано, че кофеинът има някои сърдечно-съдови свойства и ефекти, които биха могли да се считат за полезни.

1. Въведение

Кафето е една от най-често консумираните напитки в света. Той представлява култура и икономика. Произвежда се в Колумбия от деветнадесети век и е основният износ за повече от 36 страни; през 2008 г. тя представлява близо 12,4% от реколтата от меко кафе тип Арабика и 12,2% от световния износ на кафе. Има приблизително 590 общини за отглеждане на кафе, 513 000 производители на кафе, 640 000 директни служители и повече от един милион непреки служители, което означава приблизително 2 милиона души, зависими от отглеждането на кафе [1]

От кафето са изолирани над 2000 вещества. Основният компонент на кафето са въглехидратите, които съставляват 38–42% от препеченото кафе на зърна, последвани от липиди и аминокиселини с около 20 и 10%, съответно. Меланоидините съставляват 23% от теглото и са това, което придава на зърната кафяв цвят. Те също така съдържат минерали, алифатни и хлорогенни киселини, тригонелини и летливи аромати. От алкалоидите най-изследваният и признат е кофеинът, който съставлява 1,3 до 2,4% от теглото на зърната [2], последван от други пуринови алкалоиди като теобромин и теофилин и пиридин като тригонелин.

Консумацията на кафе обикновено се свързва с голям брой заболявания и промени в здравето. Повечето епидемиологични проучвания по отношение на тази връзка обаче не са дали ясен извод, главно поради липсата на конкретна и непрекъсната информация относно честотата на консумация, точния състав на напитката и факторите, свързани с нездравословен начин на живот (пушене на цигари, алкохол и седантизъм). Тези аспекти в комбинация могат да доведат до заболявания или здравословни проблеми [3].

Кофеинът е психоактивното вещество, което се консумира най-широко в света, намира се не само в кафето, но и в чая, газираните напитки или безалкохолните напитки, шоколада и в голямо разнообразие от лекарства, включително подтискащи апетита, диуретици, аналгетици и деконгестанти; по-голямата част от които се продават на гише и нямат регулаторен контрол [9, 10]. Ако комбинирате консумацията на кафе, чай, шоколад и безалкохолни напитки, населението консумира значително количество кофеин на ден. Възрастните над 25-годишна възраст имат приблизителна консумация от приблизително 2,4 mg/kg/ден, докато децата под 12-годишна възраст имат приблизителна консумация от приблизително 0,7 mg/kg/ден. Освен това е потвърдено, че теоброминът и теофилинът са алкалоиди, които също се срещат естествено в зеления чай, черното кафе и какаото [11], но прякото въздействие на тези вещества върху физиологичните реакции при поглъщането на храни и напитки, съдържащи тези видове алкалоидите и ролята на всеки от тях не е ясна.

2. Метаболитен път на кофеина и неговите метаболити

Кофеинът се метаболизира в повече от 25 метаболита при хората, главно параксантин, теобромин и теофилин [12]

Метаболизмът на кофеина дава параксантин като краен продукт, който представлява 72 до 80% от метаболизма на кофеина. Има пет основни метаболитни пътища, които допринасят за метаболизма на кофеина при възрастни [13, 14]. Първите три се състоят от деметилизация на N-3 за образуване на параксантин, N-1 за образуване на теофилин (вазодилататор, повишен мозъчен и мускулен кръвоток) и N-7 за образуване на теофилин (съдов, бронхиолен, мускулен и дихателен релаксант). Чернодробният цитохром Р-450 (CYP) изоензим метаболизира по-голямата част от кофеина (95%) чрез три деметилизиране, които дават средно in vivo процент на метаболизъм от 85% параксантин, 10% теобромин и 5% теофилин [15]. Четвъртият път води до образуването на метаболити на урацил, а петият се състои в бъбречно елиминиране на останалия процент кофеин, който не е бил в състояние да се разгради в процеса.

Големите междуиндивидуални разлики, наблюдавани в плазматичната концентрация на кофеин след прилагането на една и съща доза, се дължат главно на вариации в метаболизма. Тези вариации зависят от четири фактора: генетични полиморфизми, метаболитна индукция и инхибиране на цитохром Р-450, индивидуални (тегло, пол) и наличие на чернодробни заболявания [14]

Кофеинът се абсорбира бързо и напълно от чревния тракт, което го прави 100% бионаличен. Времето, в което се получава максимална плазмена концентрация (Tmax) е 30–45 минути [11, 14, 16, 17] на гладно и се забавя с приема на храна; има среден метаболитен полуживот при хората от 2,5 до 4,5 часа [18]

3. Съдови ефекти на кофеина

Проведени са множество проучвания за определяне на ефекта на кофеина върху сърдечно-съдовата система с неубедителни резултати. Някои са установили, че консумацията на кофеин увеличава сърдечно-съдовия риск [19–21], докато други са описали благоприятен или неутрален ефект върху същия [22–24]. Очевидно е, че сърдечно-съдовата реакция на това вещество зависи от различни фактори като погълнатото количество, времето на консумация, честотата, степента на абсорбция и чернодробния метаболизъм, всички аспекти, които предизвикват уникален отговор на всеки индивид към кофеина [25]. В допълнение към тези фактори се смята, че някои вещества, съдържащи се в кофеиновите напитки (теобромин и теофилин активни вещества в бронходилататорните лекарства, използвани за лечение на респираторни заболявания), могат да имат някои ефекти върху вариабилността на тези конкретни физиологични реакции.

Кофеинът е ксантин, който действа в клетките на тялото чрез различни механизми на действие и върху широк спектър от молекулни цели. Той се намесва като антагонист на аденозиновите рецептори, инхибитор на фосфодиестеразните ензими, сенсибилизатор на каналите за освобождаване на калций и антагонист на GABA рецептора [26]. Други сърдечно-съдови процеси са свързани с намаляването на цитоплазмения Са 2+ в съдовата гладка мускулна клетка (VSMC) чрез цикличен аденозин монофосфат (cAMP) и увеличаването на същия в ендотелната клетка, благоприятстваща синтеза на азотен оксид (NO).

Знаем, че други сродни вещества с подобна структура на тази на алкалоидите, присъстващи в кафето, понастоящем осигуряват важен инструмент за изследване на развитието на потенциални лечения за болестта на Алцхаймер, астма, рак, диабет и болестта на Паркинсон [14]. В тази статия са описани основните механизми на действие на кофеина върху съдовата тъкан и ние ще се опитаме да разчупим поредица от митове и парадигми, които са повлияли отрицателно на консумацията на кафе. Тези механизми са обобщени в таблица 1.

4. Механизми на действие на кофеина на ендотелно ниво

Ендотелът е може би най-обширната тъкан в човешкото тяло. Той образува анатомична и функционална бариера, покриваща артериалните стени, която е силно селективна и пропусклива през непрекъсната, непрекъсната и мека повърхност. Той синтезира и освобождава широк спектър от вазоактивни вещества, като се намесва в регулирането на VSMC тонуса чрез взаимодействие между вазоконстриктори (ренин, ангиотензин, ET-1 и др.) И съдоразширяващи вещества (NO, PgI2, хиперполяризиращ фактор, получен от ендотел, брадикинин и др.) [45, 46].

Кофеинът действа директно върху ендотелната клетка, стимулирайки производството на NO [40]. Този ефект се оценява чрез блокиране на NO пътя с NG-нитро-L-аргинин, оксихемоглобин и метиленово синьо [47]. NO се синтезира от азотен оксид синтаза (eNOS) от L-аргинин и кислород. За да се произведе, калмодулинът трябва да се свърже с ензима и той се свързва само в присъствието на Ca 2+, който той получава от цитоплазменото съдържание [48].

В ендотелния ендоплазмен ретикулум активността на рианодиновия рецептор се стимулира от кофеин, концентрации на Ca 2+ и аденин нуклеотиди. Кофеинът стимулира освобождаването на Ca 2+ от ретикулума, увеличавайки концентрацията му в цитоплазмата (iCa 2+), образувайки комплекс с калмодулин, който благоприятства активирането на eNOS. Този механизъм е съвместим с общите характеристики на индуцирано от калций освобождаване на калций (CICR) [27, 29, 49], при които в цитоплазмата се изисква минимално количество Ca 2+: недостатъчно за активиране на eNOS, но достатъчно, за да стимулира освобождаването на повече Ca 2+ от ретикулума, увеличавайки iCa 2+. Изглежда, че кофеинът понижава прага за активиране на CICR, което означава, че механизмът се активира с практически в покой Ca 2+ нива [28]. Във VSMC входните механизми на Ca 2+, отговорни за трайно клетъчно активиране, обикновено се медиират както от управлявани от напрежение Ca 2+ канали, така и от специфичен рецептор [50].

За да обобщим, ефектът на кофеина върху съдовия ендотел е по-голяма експресия на NO [21], който има автокринен ефект, въздействайки върху същата ендотелна клетка, за да увеличи Са 2+, потенцирайки отговора и излизайки от ендотелната клетка да се дифузира бързо към VSMC по паракринен начин [51].

Някои автори твърдят, че кофеинът произвежда по-голямо вазодилатация, като въздейства върху ендотела, отколкото върху VSMC [33]. Въпреки това, в инвитро проучвания, проведени от нашата група, използвайки заешки артерии [52] и човешки вътрешни млечни артерии, установихме, че кофеинът предизвиква мощен артериален вазодилататорен ефект при наличие или липса на запазена ендотелна функция (Фигура 1).

кофеин

Релаксация на човешките артерии в присъствието на нарастващи дози кофеин. Край (+): нормална ендотелна функция; Край (

): ендотелна дисфункция. Данните са представени като средни