Резюме

Предшестващо състояние и цели: При медуларен гъбен бъбрек (MSK) - често срещано малформативно бъбречно състояние при пациенти с калциева нефролитиаза - хиперкалциурия, непълна дистална бъбречна тубулна ацидоза и хипоцитратурия са чести. Клиничните състояния със съпътстваща хиперкалциурия и/или непълна дистална бъбречна тубулна ацидоза са почти неизменно свързани с костно заболяване, което прави остеопатията много вероятна и при МСК. Пациентите с MSK никога не са били изследвани за остеопатия; нито има потенциалния ефект на приложението на калиев цитрат (CA) върху техните рискови фактори в метаболизма в урината и върху костната минерализация.

гъбен

Проектиране, настройка, участници и измервания: Тези проблеми бяха анализирани ретроспективно при 75 пациенти с MSK и рисков фактор за първичен камък (PSRF; хиперкалциурия, хипоцитратурия, хиперурикозурия и/или хипероксалурия) на амбулаторна база; 65 получиха CA (2,9 ± 0,8 g/d), докато 10 получиха само общи предложения за „каменна клиника“. 24-часовата екскреция на калций, фосфат, оксалат, пикочна киселина и цитрат с урината; рН на сутрешната урина; серумна биохимия; и минералната плътност на костите са изследвани в началото и в края на проследяването (съответно 78 ± 13 и 72 ± 15 месеца в групи А и В).

Резултати: CA доведе до значително повишаване на рН на урината и цитрат и намаляване на калция и фосфата в урината (всички Р 300 mg при мъжете или 250 mg при жените; хиперурикозурията се определя като 24-часово ниво на пикочна киселина> 750 mg при мъжете или> 700 mg при жени; хипоцитратурията се определя като 40 mg/24 часа.

Електрод за pH се използва за измерване на pH на проба от прясна сутрешна урина (при липса на инфекции на пикочните пътища). Анализът на кръвните газове се извършва при пациенти с рН на утринната урина> 5,5 и/или хипокалиемия (5,5. Пациентите, чиито тестове не разкриват явен dRTA, обикновено не се тестват за idRTA.

Въпросник за честотата на храните, който пита за диетата през предходната година, се прилага само при първоначалната оценка. Въпреки че нашият протокол включва костна денситометрия, не всички пациенти действително правят теста по логистични причини (приблизително 30% от тях нямат изходно денситометрично проучване). Костната минерална плътност (BMD; g/cm 2) се измерва на ниво с прешлените (L1 до L4), шийката на бедрената кост и трохантера, като се използва двуенергийна рентгенова абсорбциометрия (DEXA; Hologic QDR 4500 вентилаторен денситометър със софтуер 8.21, Waltham, MA). Данните за BMD са представени тук като общ T резултат и Z резултат.

Лечението с перорален калиев цитрат (2 до 4 g/d, приблизително 10 до 20 mmol/d, разделено на две или три дози) обикновено се препоръчва в нашата клиника за пациенти с MSK и поне един основен камък рисков фактор ([PSRF]; хиперкалциурия, хипоцитратурия, хиперурикозурия и хипероксалурия). Началната доза е 2 g/d; ако се понася, дозата на калиев цитрат се увеличава постепенно при пациенти, които първоначално не успяват да постигнат целевото ниво на цитратурия (> 450 mg/24 часа), като добавят по 1 g наведнъж, докато се достигне желаното ниво на цитрат, при условие че рН на урината в колекция от 24 часа е 1 година от основата на това проучване (група А); 48 от тях също са имали две оценки на DEXA, проведени с интервал от поне 1 година между тях. Десет пациенти, които са имали MSK и PSRF и не са приели или не са били в съответствие с предложеното лечение, представляват контролната група (група В). Те имаха изходен DEXA и наскоро преминаха втора оценка. Всички пациенти от група А и В са с повтарящи се образувания на камъни.

Всички пациенти с MSK получиха общи препоръки за „каменна клиника“ относно диетата и приема на вода. По-специално, посъветвахме пациентите да спазват балансирана диета, богата на плодове и зеленчуци и редовно съдържание на калций и да консумират протеин 1 g/kg и да ограничат консумацията на натрий. Въпреки че при последващи посещения не е извършена официална оценка на приема на диети, пациентите са попитани за тяхното съответствие с предложенията и подсилени при спазването им.

Извършен е статистически анализ на лабораторните и DEXA данни, получени по време на диагностичната обработка и последните налични оценки по време на проследяването. Резултатите са дадени като средно ± SD. За сравнение на данните е използван сдвоен t тест. Линейните връзки между непрекъснатите променливи бяха оценени чрез корелация на Пиърсън.

Резултати

Демографските и общите клинични данни са показани в таблица 1. Всички пациенти са имали хиперкалциурия и> 80% са имали хипоцитратурия. Никой не е имал класически dRTA или първични или вторични форми на хиперпаратиреоидизъм. Средно броят на засегнатите папили на бъбрек е 5 ± 3, подобно и в двете групи.

Клинични характеристики на пациенти с MSK на изходно ниво

Всички пациенти с MSK са имали креатининов клирънс> 70 ml/min на 1,73 m 2. На изходно ниво нито една от пациентите с MSK не е била в менопауза и нито един от пациентите от двата пола не е приемал преди това стероиди за> 30 дни или е имал хипертиреоидизъм (въз основа на Т3, Т4 и стимулиращи щитовидната жлеза плазмени нива), хронично черво разстройства, заболявания, които засягат ремоделирането на костите (напр. новообразувания, миелом, диабет, хронична инфекция, стадии 3 до 5, хронично бъбречно заболяване, чернодробни нарушения) или анамнеза за фрактури или костна хирургия. Всички пациенти бяха внимателно разпитани дали някога са приемали диета с ниско съдържание на калций, но всички отричат ​​такава възможност. Освен това, въпросниците за честотата на храната показват нормални хранителни количества за всички пациенти. Никой не приема инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокери на ангиотензиновите рецептори или не е приемал диуретици, добавки с витамин D или дифосфонати нито преди, нито по време на проследяването.

В група А средното проследяване на терапията с цитрат е 78 ± 13 месеца (диапазон 12 до 96), със средна доза калиев цитрат 2,9 ± 0,8 g/d (13,7 ± 3,8 mmol/d). Резултатите от лабораторните изследвания на серума и урината на изходно ниво и в края на периода на проследяване на лечението са показани в Таблица 2. В сравнение със ситуацията преди лечението, терапията с калиев цитрат доведе до значително и трайно повишаване на рН на урината, цитрат и калий и намаляване на анионната празнина в урината. Увеличението на калий в урината със средно 1 g/d, което се доближава до средния дневен прием на калий, потвърждава доброто съответствие на пациента с лечението. Приемът на калиев цитрат намалява скоростта на отделяне на калций и фосфат в урината. По време на лечението диурезата се увеличава, а екскрецията на натрий намалява, което предполага добро спазване от пациентите на общите препоръки. Нивата на калий в кръвта се повишават, докато концентрациите на хлориди спадат леко, като и двете вероятно отразяват по-малко киселинния системен киселинно-алкален баланс. Нивата на серумен фосфат се повишиха значително. Както преди, така и по време на лечението, имаше силна отрицателна корелация между цитратурия и калциурия (r = -0,78 и r = -0,75, съответно; и двете P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Параметри на серума и урината на изходно ниво и след поне 12 месеца проследяване

Таблица 3 показва денситометричните данни, получени преди и след поне 12 месеца лечение (средно 6,5 и 6,0 години след изходна оценка в групи А и В, съответно). Пациентите с MSK са имали в основата си DEXA профил на остеопения-остеопороза: 59% са имали T оценка между -1,0 и -2,5 (остеопения) и 12% са имали Преглед на тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

КМП на изходно ниво и след най-малко 12 месеца проследяване

T резултати на изходно ниво и в края на проследяването при пациенти от група А и В.

Дискусия

Основният резултат от този ретроспективен анализ е безпрецедентното наблюдение на чести костни заболявания при образуващи бъбречни камъни с MSK и съпътстващ PSRF. Най-честите причини за остеопения-остеопороза са изключени при тази поредица от пациенти с МСК и всички жени са имали редовно менструация. Често се съобщава за остеопения и остеопороза при пациенти с идиопатични и хиперкалциурични бъбречни камъни. Въпреки че при идиопатични и хиперкалциурични пациенти с бъбречни камъни обикновено се смята, че остеопенията и остеопорозата имат многофакторна и отчасти ятрогенна причина, тъй като много от тях вероятно са приели диета с ниско съдържание на калций (2), отрицателен калциев баланс в резултат на ограничен хранителен прием изглежда, че калцият не е изиграл роля при нашите пациенти с МСК, тъй като всички те съобщават, че не приемат хранителни ограничения, а диетичният въпросник не разкрива намален прием. При идиопатичните бъбречни образуватели на калциев камък отрицателният калциев баланс в резултат на бъбречната хиперкалциурия може също да бъде включен в патогенезата на остеопения-остеопороза, въпреки че се препоръчва и висок първичен костен обмен, в който случай повишеният синтез на цитокини може да играе част (3).

Всички наши пациенти с MSK са имали хиперкалциурия, отделяйки средно 333 до 359 mg калций за 24 часа, а калциурията е била особено висока (> 500 mg/ден) в някои случаи. Ако е от бъбречен произход, тогава хиперкалциурията със сигурност може да допринесе за необичайно ниска костна плътност при пациенти с MSK. Не сме изследвали произхода на хиперкалциурията при нашите пациенти с МСК. Съществува вероятност това да се дължи на бъбречен дефект при боравене с калций, който може да е едно от многото увреждания на бъбречните електролити и вода, описани в MSK (1,4). И обратно, твърди се, че екскрецията на калций при пациенти с МСК е малко вероятно да бъде увеличена директно от нарушение, което засяга предимно събирателните канали (5). Съобщава се също така, че някои пациенти с МСК имат абсорбираща хиперкалциурия (6), но те са малцинство (7).

Osther et al. (8) предполагат, че дефектното подкисляване на урината може да играе важна роля в механизма на хиперкалциурия при пациенти с MSK, и Higashihara et al. (9) показаха в малко проучване, че коригирането на ацидоза с бикарбонат намалява калциурията при техните пациенти с MSK. Вземайки заедно тези концепции, може да се окаже, че хиперкалциурията при пациенти с МСК отразява необичайно висок костен обмен в резултат на друг тубулен дефект: нарушената киселинност, наблюдавана при много пациенти с МСК.

Въпреки че никога не се предполага, че idRTA причинява деминерализация на костите при пациенти с бъбречни камъни в резултат на костно буфериране на киселини, ние вярваме, че такъв механизъм трябва да се има предвид при пациенти с MSK в светлината на следните открития. Weger и сътр. (10) установиха 44% разпространение на idRTA при мъжете и 20% при жени в пременопауза, които иначе биха получили диагноза първична остеопороза. Едно проучване показва, че при група деца със задни уретрални клапи със или без dRTA, тези с idRTA са по-ниски по височина от тези без дефекти на подкисляване, но не толкова ниски, колкото деца с класически, пълен dRTA (11). Това явно dRTA причинява забавяне на растежа, рахит, хиперкалциурия и нефрокалциноза в резултат на хронична системна метаболитна ацидоза е широко известно, но наблюдението, че децата с idRTA също са по-ниски от контролните субекти (11), подкрепя твърдението на Вегер (10), че такъв непълният dRTA може да повлияе костния метаболизъм. Докладите за случаи, включващи деца, описват връзка между MSK, забавяне на растежа и явен или непълен dRTA (12,13).

Непълният dRTA обикновено не причинява явна системна ацидоза, но може да причини повтарящи се положителни киселинни натоварвания в периоди на повишен прием на протеин или катаболен стрес, предизвикващ освобождаване на алкали от костта и по този начин водещ до по-голяма костна реабсорбция (14); всъщност повишената активация на остеобласти и остеокласти е описана в idRTA (15), а наскоро беше установено, че G-свързаният с протеин протонен сензор OGR1 работи като Н + -чувствителен рецептор в остеобластите (16). И обратно, дори нормални индивиди с нормална бъбречно-подкисляваща активност са показали тясна стехиометрия между положителен Н + баланс и отрицателен калциев баланс по време на поглъщането на прекомерни киселинни натоварвания (17), което е наложило мнението, че постъпващият Н + титрира костните карбонати, като по този начин защитава серумни концентрации на бикарбонат за сметка на бавно разтваряне на костите.

Съобщава се, че непълните и явни dRTA са много чести при пациенти с MSK (33 до 40%) (8,18–20), въпреки че някои са открили само 2,9% преобладаване на явната форма (21). Според Daudon et al. (22), които са анализирали голяма серия камъни от пациенти с MSK, техният главно карбапатит и брушит състав и морфология също подкрепят идеята, че дефектите на подкисляване на дисталните тубули са много чести при MSK.

Нито един от нашите пациенти не е имал явен dRTA и за съжаление нямаме пряко доказателство, че нашите пациенти с MSK са имали idRTA, тъй като не са провеждани тестове за подкисляване. Асоциацията на хипоцитратурия и сутрешно рН на урината> 5,5 при> 78% от тези пациенти въпреки това сочи силно към такава възможност. Само хипоцитратурия също се предлага като заместител за тестване на амониев хлорид за диагностика на idRTA (23). Връзката между калциурия, цитратурия и КМП в началото и ефектът от лечението с калиев цитрат - намаляване на калциурията, увеличаване на цитратурия и подобрение на КМП - подкрепят убеждението, че хиперкалциурията е поне частично свързана с дефекта на подкисляване и е на костите произход в MSK. По този начин фината ацидоза изглежда е причинителният фактор за остеопения-остеопороза при пациенти с МСК.

Лечението с калиев цитрат е равносилно на прилагане на бикарбонат, тъй като цитратът се метаболизира, за да се превърне в бикарбонат в черния дроб, като по този начин предизвиква системно алкализиране, което е доказано, че подобрява растежа при деца с dRTA (24). При жени в постменопауза, въпреки липса на явен дефект на подкисляване, приложението на калиев цитрат в приблизително същата доза, както използвахме, предизвика значително увеличение на уринарния цитрат с паралелно значимо намаляване на маркерите за реабсорбция на калций и костите в урината, заедно с подобрение на костите маса (25). При пациенти с идиопатична калциева уролитиаза, лечението с калиев цитрат може да обърне загубата на костна тъкан (26,27).

Що се отнася до причината за дефекта на дисталното тубулно подкисляване, той може да бъде първичен или вторичен по отношение на бъбречнокаменната болест при пациенти с MSK. Независимо дали фината ацидоза, която се наблюдава при MSK, е основна, нашите данни показват, че когато се установи, тя има силно и преобладаващо въздействие върху костната минерализация и върху профила на рисковия камък в урината.