Резюме

ОБЕКТИВЕН

Да се ​​изследва ефектът от лечението с глюкагон-подобен пептид 1 рецепторен агонист ексенатид върху загубата на тегло и метаболитните параметри при жени със затлъстяване, недиабетни.

води

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Четиридесет и една жени със затлъстяване (на възраст 48 ± 11 години и ИТМ 33,1 ± 4,1 kg/m 2) участваха в 35-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване, включващо два 16-седмични периода на лечение, разделени от 3-седмичен период на измиване. Нямаше намеса в начина на живот. Основният резултат е промяна в телесното тегло.

РЕЗУЛТАТИ

Субектите, лекувани с екзенатид, са загубили средно 2,49 ± 0,66 kg в сравнение с 0,43 ± 0,63 kg наддаване на тегло по време на плацебо лечението. Загуба на тегло при лечение с екзенатид е отбелязана на 2 седмици. Степента на загуба на тегло може да бъде стратифицирана. Общо 30% от субектите са с висок отговор, загубили ≥5% телесно тегло (-7,96 ± 0,52%), 39% са с умерен отговор, загубили 2 и без други метаболитни усложнения. Предвид липсата на дългосрочен успех с диети, инвазивния характер на бариатричната хирургия и ограничените фармакологични възможности за медицинско управление на затлъстяването, проучванията, предназначени да изследват загуба на тегло с агенти, одобрени за други първични показания, имат потенциално висока клинична стойност.

Глюкагоноподобният пептид (GLP) -1 е инкретинов хормон, секретиран от ентероендокринните L клетки на тънките черва в отговор на приема на храна. Основните физиологични ефекти на GLP-1 включват повишена секреция на инсулин след хранене, намалена секреция на глюкагон след хранене и забавено изпразване на стомаха (8). Ранните проучвания на човешки GLP-1 показват, че продължителната периферна инфузия е свързана с намален апетит и повишена ситост (9). Непрекъснатото вливане на GLP-1 също показа, че подобрява инсулиновата чувствителност, гликемичния контрол и функцията на β-клетките при лица с диабет тип 2 (10). Миметиците на инкретин се развиват като терапевтични възможности за лечение на диабет тип 2 главно поради ефекта им върху секрецията на инсулин и глюкагон, като допълнителна полза е загубата на тегло.

Загубата на тегло, варираща от 2 до 6 kg, е постоянна констатация в проучвания, предназначени да изследват гликемичните ползи от инкретиновите миметици при лица с диабет тип 2 (11–14). Има много ограничени данни за загуба на тегло при лица без диабет, лекувани с тези средства (15,16). За да оценим ефектите от лечението с екзенатид при жени със затлъстяване, недиабетни, ние създадохме рандомизирано, плацебо-контролирано, кръстосано проучване. За да сведем до минимум плацебо ефекта и да проучим ефекта на екзенатид в реална обстановка, ние не включихме никакви промени в начина на живот и обезкуражихме всяка промяна в диетата или физическата активност. За да избегнем объркващи фактори за разпределение на телесните мазнини, записахме само жени.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Проведохме 35-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване, с два 16-седмични периода на лечение, разделени от 3-седмичен период на измиване (допълнителна фигура 1). Всички проучвателни посещения бяха проведени в Общия клиничен изследователски център на Медицинския център на Бет Израел в Бостън, Масачузетс. Всички участници са дали писмено информирано съгласие преди участие. Изследването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на Медицинския център на Бет Израел и е проведено съгласно принципите, изразени в Декларацията от Хелзинки.

Между 2007 и 2010 г. записахме 41 жени на възраст между 18 и 70 години с ИТМ между 28 и 40 kg/m 2. Основните критерии за изключване включват диабет тип 1 или тип 2, неконтролирана хипертония или дислипидемия, лечение с лекарства за затлъстяване в рамките на 1 година, анамнеза за бариатрична хирургия и предишно лечение с ексенатид. Субектите отчитат стабилно тегло в рамките на 6 месеца след посещението за скрининг. Общо 24% от изследваната популация са имали преддиабет при записване. Субектите са инжектирали 5 μg екзенатид или идентично разпределено плацебо преди закуска и вечеря. След 2 седмици пациентите увеличават дозите си до 10 μg екзенатид или плацебо два пъти дневно. Учебни посещения се провеждаха на всеки 2 седмици.

Първичен резултат

Първичните резултати от телесното тегло (kg) и ИТМ (kg/m 2) бяха измервани при всички посещения на проучването, като субектите бяха с леки дрехи и без обувки.

Вторични резултати

Обиколката на талията (cm) беше измерена с помощта на нееластична измервателна лента. Съставът на тялото се измерва, като се използва анализ на биоелектричния импеданс (BIA; RJL System Quantum II Bioelectrical Body Composition Analyzer) след еднонощно гладуване. Кръвното налягане и сърдечната честота бяха измерени с помощта на автоматизирано устройство за наблюдение Dynamap. Липидните панели, лептинът и адипонектинът се измерват след постигане през нощта на 0, 10 и 16 седмици по време на двата периода на лечение. Гликемичният статус се измерва в началото и в края на всеки период на лечение със стандартен 75-g, 2-часов перорален тест за глюкозен толеранс. Инсулинът се измерва с помощта на хемилуминесцентен анализ за достъп (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Адипонектинът се измерва, като се използва ензимно свързана имуносорбна техника (Alpco Diagnostics, Salem, NH), а лептинът се измерва с помощта на радиоимуноанализа (Linco Research, St. Charles, MN). Разходът на енергия в покой (REE; kcal) се измерва след бързо нощуване с помощта на индиректния калориметър Viasys. Субектите носеха монитор за сън с размер на часовник и акселерометър (Actigraph и Actical; Mini Mitter) на недоминиращата китка в продължение на 2 седмици по време на всеки период на лечение. Субектите оценяват глада, ситостта и гаденето на 10-сантиметрова визуална аналогова скала на всеки 2 седмици.

Статистически анализ

Нашето проучване беше овластено да оцени основния резултат от промяната в телесното тегло по време на лечението с екзенатид. Изчислихме, че се нуждаем от 42 субекта, за да открием (средно ± SD) 2,6 ± 1,3 kg разлика в телесното тегло между лечение с екзенатид и плацебо на 16 седмици с 80% мощност и α стойност 0,05. Използвайки 20–25% отпадане, записахме допълнителни 10 субекта. Разликите в изходните характеристики между двете рандомизирани групи от проучването бяха оценени с t тестове. Изходните демографски данни за всички участници в изследването са представени като средната стойност ± SD. Използвахме процедура за най-малко квадрати, за да сравним резултатите между екзенатид и плацебо. Ние отчитаме приблизителната средна стойност или Δ заедно със стойността на P и 95% CI. За повтарящи се мерки използвахме линейни смесени модели, за да сравним разликите в лечението във времето. За анализи на подгрупи отчитаме двойно коригираните стойности на Р на Tukey-Kramer. Субектите, завършили най-малко 10 седмици от който и да е от периодите на лечение, бяха включени в анализа на резултатите за този период на лечение, като се използва методът на последното наблюдение, пренесено напред. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на софтуера SAS версия 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).

РЕЗУЛТАТИ

Базовите характеристики на изследваната популация са дадени в таблица 1. Няма значими разлики между субектите, произволно назначени за екзенатид или плацебо за първия период на лечение. Нашата изследвана популация като цяло е имала добре контролирани сърдечно-съдови рискови фактори (85% са имали систолично кръвно налягане Фиг. 1). Това съответства на 2.7% намаление на телесното тегло по време на лечението с екзенатид и 0.2% увеличение на телесното тегло по време на плацебо лечението. Значително намаление на телесното тегло се наблюдава след 2 седмици екзенатид и разликата се запазва през целия период на лечение (фиг. 1А). Екзенатид е свързан с малко, но статистически значимо намаляване на ИТМ, а обиколката на талията намалява с 1,68 cm (Таблица 2). Няма промяна в телесния състав при използване на BIA.