Току-що се върнах от конференцията Keystone за микробиома и метаболизма в Банф, Канада, където Еран Елинав от Научния институт на Вайцман представи изследване на връзката между високата кръвна захар и микробиома, публикувано тази седмица в списание Science. (Щракнете върху изображението по-долу за статията.)

кръвна захар

Една точка за вкъщи - че диабетът и чревната микробиота са неразривно свързани - е важно послание за клиницистите.

Другото основно послание на статията - че високата кръвна захар е причина за чревна дисбиоза (нездравословна чревна микробна общност) и изтичане на чревна бариера - е интересно, но предполага, че метаболитен дефект в нашето тяло (висока кръвна захар или хипергликемия) е основната причина за променената микробиота и пропускливите черва. Тази идея може да се обобщи като „вие сте проблемът, а не вашите чревни микроби“.

Идеята, че високата кръвна захар е основният проблем, който причинява изтичане на червата и инфекция, противоречи на работата, извършена от Патрис Кани и Натали Делзен и други. Cani et al предложиха идеята за метаболитна ендотоксемия.

Идеята на Cani и Delzenne беше, че западната диета причинява дисбиоза и бариерна дисфункция. Препоръчва се движение на бактериални продукти („ендотоксин“, известен също като липополизахарид или LPS) и бактерии през пропускаща чревна бариера за задвижване на нискостепенно възпаление, което е причина за непоносимост към глюкоза и повишена кръвна захар при пациентите.

Метаболитната ендотоксемия - идея, която е усъвършенствана през последните години - е обяснение за затлъстяването, възпалението и повишената кръвна захар. Посоката на причинно-следствената връзка е противоположна на аргументацията на Елинав. С други думи, чревната микробиота е проблемът (не вие).

Коя идея е правилна? За мен метаболитният ендотоксемичен модел отговаря на това, което е известно за диетата и инсулиновата резистентност и хипотезата се подкрепя от много проучвания, включващи прехвърляне на микроби към мишки без микроби. Известни диетични асоциации със затлъстяването подкрепят ролята на метаболитната ендотоксемия при наднормено тегло и затлъстяване.

Защо това има значение? Ако Елинав е прав и хипергликемията е основният проблем, тогава начинът за предотвратяване на инфекцията е да се насочи дефектният метаболизъм на гостоприемника и да се нормализират нивата на глюкозата, напр. с инсулин. Проблемът е, че интензивното лечение с инсулин наистина не работи за подобряване на резултатите при хората. Обхванахме как повече инсулин в проучването NICE SUGAR повишава смъртността при критично болни пациенти с инфекция.

От друга страна интервенциите, насочени към микробиома, а не към отговора на гостоприемника, показват потенциал за полза. Лечението с пробиотици има добри резултати в намаляването на чревната инфекция при хората. Пробиотиците също намаляват кръвната захар, но те правят това чрез промяна на състава на чревната микробиота и чрез засилване на чревната бариера - в съответствие с пионерската работа на Cani и Delzenne.

Разбира се, антибиотиците са насочени и към чревния микробиом и краткосрочните подобрения в кръвната глюкоза могат да бъдат постигнати чрез даване на антибиотици на мишки и хора.

Възможно е, разбира се, основните наблюдения и на двете групи да бъдат едновременно правилни. Диетата и дисбиозата могат да причинят бариерна пропускливост и да повишат кръвната захар. А високата кръвна захар може да промени чревната микробиота и чревната бариера. Точното прогнозиране на тези събития ще бъде от ключово значение за разработването на полезни терапевтични средства.

Как ще постигнем това? Това ще изисква редукционистки молекулярно-биологични подходи от вида, който лабораторията на Елинав провежда, заедно с еволюционни подходи, които разкриват селективния натиск върху микробите и бозайниците, които формират нашия метаболизъм.

Предложени са разнообразни еволюционни хипотези за функцията на инсулинова резистентност. Ние разгледахме различни от тях в този блог, например тук, тук и тук. Например в Alcock and Lin 2015 писахме

„Освен това предполагаме, че модулацията на метаболизма от мазнини и микробиота може да бъде адаптивна за подхранване на повишените енергийни нужди на имунните клетки, активирани от дисбиоза. Чрез блокиране на усвояването на глюкоза, инсулиновата резистентност намалява използването на енергия от тъканите в зависимост от усвояването на глюкоза GLUT4 (предимно скелетни мускули и мазнини) и отклонява енергийния достъп до тъкани, които не зависят от стимулирания от инсулин GLUT4. Фагоцитите (например макрофагите) и чревните епителни клетки не разчитат на GLUT4. В резултат на това се очаква глюкозната енергия да се доставя за предпочитане на активирани вродени имунни клетки в червата по време на инсулинорезистентното състояние. "