Свързани термини:

  • Хромозома
  • Ксантин
  • Ксантинова оксидаза
  • Сулфитна оксидаза
  • Молибден кофактор
  • Ензим
  • Протеин
  • Мутация
  • Бактерия

Изтеглете като PDF

За тази страница

Уролитиаза и нефрокалциноза в детството

Бернд Хопе,. Dawn S. Milliner, в Комплексна детска нефрология, 2008

Ксантин

Ксантинурията е рядко автозомно-рецесивно разстройство на пуриновия метаболизъм, което води до уролитиаза. 83 Дефицитът на ксантин оксидоредуктаза или дехидрогеназа, който катализира последните две стъпки от разграждането на пурина, води до производството на големи количества ксантин и хипоксантин, свързани с намаленото производство на пикочна киселина. Ксантиновите камъни могат да се образуват на всяка възраст, дори при кърмачета, в резултат на слабата разтворимост на ксантина. Съществува обаче голяма клинична вариабилност, която не се обяснява с генетичния дефект; само около половината от всички пациенти имат уролитиаза. 83 Острата бъбречна недостатъчност, причинена от кристална нефропатия, е рядко усложнение. 84 Повечето пациенти са от близкоизточен или средиземноморски произход. 83 Ксантинурия е рядкост в други части на света.

Диагнозата се поставя чрез анализ на камъни или от наличието на прекомерна екскреция на ксантин в урината. Подсказка е откриването на оранжево-кафява уринарна утайка, оцветени в оранжево пелени, 85 или дълбока хипоурикемия, която често се открива случайно.

Известни са два вида класическа ксантинурия. При тип I преобразуването на алопуринол в оксипуринол не е нарушено, докато при тип II допълнителният дефицит на алдехид оксидаза блокира превръщането на алопуринол в оксипуринол. И двата типа са клинично идентични и се предполага, че са причинени от различни мутации на един и същ ген XDH.

За разлика от двата типа класическа ксантинурия, ксантинурията, произтичаща от вроденото отсъствие на молибденов кофактор с комбиниран дефицит на ксантин дехидрогеназа/сулфит оксидаза, е сложно заболяване. Такива пациенти обикновено се срещат с неонатални гърчове, тежки неврологични симптоми и дисморфични черти и отделят сулфоцистеинова киселина с урината. 83

Вторичните ксантинови камъни и дори ксантиновата нефропатия могат да се развият в резултат на лечението с алопуринол на тежка хиперурикемия, свързана с брутното свръхпроизводство на пикочна киселина, както се наблюдава при синдрома на Lesch-Nyhan и при миелопролиферативните нарушения. Такива камъни обаче често съдържат допълнителни съставки освен ксантин. 83

Пуриновият метаболизъм в патогенезата на хиперурикемията и вродените грешки на пуриновия метаболизъм, свързани с болестта

Роза Торес Хименес, Хуан Гарсия Пуиг, в Подагра и други кристални артропатии, 2012 г.

Клинични проявления

Придобитата ксантинурия обикновено е ятрогенна. Лечението с алопуринол, прилагано за блокиране на XOR и предотвратяване на свръхпроизводството на пикочна киселина, води до натрупване на ксантин. Рядко в условията на агресивна химиотерапия с бърза туморна лиза или при пациенти с дефицит на HPRT при лечение с алопуринол могат да се развият усложнения на бъбречната недостатъчност от ксантинова кристална нефропатия.

Има две форми на наследствена ксантинурия: класическата ксантинурия се причинява само от дефицит на XOR (тип I) (OMIM 278300) или в комбинация с дефицит на алдехид оксидаза (тип II) (OMIM 603592). Около 70% от пациентите с класическа ксантинурия са безсимптомни. Случайният лабораторен тест със серумна концентрация на урат под 2 mg/dl (120 μmol/L) обикновено подсказва диагнозата. Някои пациенти могат да съобщят за симптоматична ксантинова нефролитиаза с радиолуцентно образуване на камъни. Миопатията и артропатията са редки клинични прояви на ксантинурия, дължащи се на отлагането на ксантинови кристали. Кристали ксантин са открити в мускулните влакна, но не и в синовиалната течност.

Другата наследствена форма на ксантинурия се нарича дефицит на кофактор на молибден (OMIM 252150) и е причинена от вроден дефект на кофактор, съдържащ молибден, основен за функцията на три различни ензима: XOR, алдехид оксидаза и сулфит оксидаза. Този дефект се проявява в неонаталния период с нелечима неонатална епилепсия, микроцефалия, хиперрефлексия, тежка метаболитна ацидоза и вътречерепен кръвоизлив. Смъртта през първата година от живота се причинява от дефицита на сулфит оксидаза, която е последната стъпка в метаболизма на цистеин.

Биотрансформация

4.10.2.4.2 Ксантинурия тип II и дефицит на кофактор на молибден: комбинирани недостатъци на ксантиноксидаза и алдехид оксидаза

Рекомбинантни млечнокисели бактерии, секретиращи OxdC като ново терапевтично средство за профилактика на бъбречно-каменна болест

1.1.5 Пуринови камъни

Ксантинът е вид пурин, а ксантинурията е генетичен дефицит на ксантиноксидаза, дефект в пуриновия метаболизъм. Ксантинови камъни (пуринови камъни) се наблюдават при пациенти с тежка хиперурикемия, приемащи алопуринол, или при такива с редки наследствени форми на ксантинурия. 2,8-дихидроксиаденинови камъни се срещат при пациенти с дефицит на аденин фосфорибозил трансфераза (APRT). Пуриновите камъни се повлияват слабо от обичайното лечение. Прекратяването на алопуринол по време на хранене с диета с ниско съдържание на пурини е разтворило ксантиновите камъни. По принцип лечението се състои от хирургично отстраняване, урохидропропулсия (нехирургична, анестетична процедура, при която пикочният мехур се пълни с физиологичен разтвор през катетър и пикочният мехур се изстисква ръчно, за да изтласка камъни през уретрата) или литотрипсия (използва високоенергийна звукови вълни за разбиване на камъните). Ксантиновата уролитиаза обикновено е рядко състояние, лесно се предотвратява или лекува чрез принудителна хидратация, подходящо алкализиране и ограничаване на диетичните пурини. Асимптоматичните и недиагностицирани камъни обаче могат да нахлуят в бъбреците и пикочните пътища, което води до разрушаване на паренхима, нефректомия и бъбречна недостатъчност.

Нарушения на пуриновия и пиримидиновия метаболизъм

12.4.7 Недостиг на молибден кофактор (M o C o)

Дефицитът на молибден кофактор (MoCo), известен също като тип III ксантинурия, се характеризира с дефицит на ксантин сулфит и алдехид оксидази. 25 26 Молибден кофактор синтаза (MOCS1), молибдоптерин синтаза (MOCS2) и гефирин протеин (GPHN) участват в обработката на кофактора молибден и са замесени в дефицита на MoCo. Бебетата с дефицит на MoCo се срещат със сложни неонатални гърчове, микроцефалия, мозъчни аномалии в развитието и тежка хипотония. Често има бърз спад, който води до неонатална смърт. Тези, които оцеляват, имат дислокация на лещата. 27 Анализът на урината разкрива значително повишаване на ксантин, хипоксантин и S-сулфоцистеин. Общият плазмен хомоцистеин обикновено е нисък.

Животински модели за изследване на уролитиаза

4.3.2 Ксантинурия

Друг генетично базиран модел на камъни в бъбреците имитира една от наследствените от човека грешки в метаболизма, ксантинурия. Ксантинурия тип I и II са вторични по отношение на автозомно-рецесивен дефект в пуриновия метаболизъм, което води до повишаване на общите телесни нива и последваща екскреция на ксантин (Ichida et al., 2001; Levartovsky et al., 2000). Ксантин дехидрогеназата (XDH) е ензимът, който обикновено превръща хипоксантин в ксантин, както и ксантин в пикочна киселина. XDH има недостиг на ксантинурия тип I и отговорният ген за тип I е локализиран в хромозома 2р22-23 (Ichida et al., 1997).

Използвайки GAL4/UAS, Chi et al. извърши заглушаване на гена Drosophila на Xdh, еквивалентният на мухи ген, произвеждащ ксантин дехидрогеназа. Това доведе до образуването на големи препятстващи камъни в малфигийските тубули (фиг. 17.7) (Chi et al., 2015). Това проучване също така установи, че фармакологичното инхибиране на XDH с алопуринол показва подобни тубулни конкременти. Освен това, когато тези Xdh заглушени мухи са били хранени с диета с високо дрожди, тяхното оцеляване се е сринало до средна продължителност на живота от 3 дни, в сравнение с контролите, които са били средно 60 дни.

преглед

Фигура 17.7. Сравнение на малпигиевите тубули при D. melanogaster.

(А) Контролни мухи. (B) Xdh нокдаун мухи.

Източник: С любезното съдействие на Chi, T., Kim, M.S., Lang, S., et al., 2015. Модел на дрозофила идентифицира критичната роля на цинка в минерализацията при бъбречно-каменна болест. PLoS One 10 (5), e0124150.

Метаболизъм на пурин и пиримидин

95.2.10.3 Молекулярна генетика

Унаследяването на дефицит на XOR от тип I и тип II и на комбиниран дефицит на XOR и сулфит оксидаза е автозомно-рецесивно. Изследванията на гена XOR, локализиран върху хромозома 2р22, доведоха до идентифициране на две мутации в наследствената ксантинурия тип I: безсмислено заместване и терминиращ кодон (138). Ксантинурия тип II се причинява от мутации на гена на молибден кофактор сулфураза (139, 140). При пациенти с дефицит на молибден кофактор са открити мутации в три гена: MOCS1 (дефицит на тип А), MOCS2 (дефицит на тип В) и GPHN (докладван е само за 1 случай) (141–143). Продуктите на тези три гена се считат за необходими за синтеза на молибденовия кофактор.

Нарушения на следи от метали

17.4.1 Ксантинурия тип I и II

Ксантинуриите обикновено са животозастрашаващи, автозомно-рецесивни състояния, които се представят като ксантинурия и образуване на ксантинови камъни. Ксантиновите камъни обаче могат да доведат до хидронефроза и пиелонефрит. Описана е и миопатия при ксантинурия тип I. И двете състояния се представят биохимично като ксантинурия с ниски нива на серум и пикочна киселина. Пациентите с тип I ксантинурия запазват способността да метаболизират алопуринол, докато тези с тип II не могат.

17.4.1.1 Диагностични тестове

В допълнение към анализа на урината, за да се определи дали има кристалурия, 24-часовото събиране на урина за измерване на калций, оксалат, пикочна киселина и креатинин обикновено е част от диагностичната обработка. Нивата на пикочната киселина в серума и урината са ниски или неоткриваеми. Каменният анализ, както и определянето на нивата на ксантин и хипоксантин в урината, обикновено измерени с хроматографски методи, потвърждават наличието на ксантинурия. Последователността на гените, ако е посочена, може да прави разлика между тип I, причинена от мутации в гена XDH (ксантин дехидрогеназа) и тип II, която е резултат от мутации в гена MOCOS.

17.4.1.2 Лечение

Основата на лечението е да се избегне дехидратация и да се увеличи приемът на течности до 1,5–2 пъти дневно, заедно с питейна вода вечер, за да се избегне прекалено концентрирана урина. Диета с ниско съдържание на пурини може да бъде полезна (сирене, яйца, зърнени храни, плодове, ядки, зеленчуци). Тъй като и ксантин дехидрогеназата, и алдехид оксидазата са важни ензими в метаболизма на лекарствата, трябва да се внимава с някои лекарства, за да се избегне токсичност. Първият участва в метаболизма на азатиоприн и 6-меркаптопурин, докато вторият е необходим за метаболизма на алопуринол, циклофосфамид, метотрексат и хинин.

17.4.1.3 Объркващи условия

Всяко състояние, което води до радиолуцентни бъбречни камъни, може да бъде объркано с ксантинурия, въпреки че повечето ще имат по-малко доброкачествени прояви. Кристалната структура и цветът на камъните могат да се използват за разграничаване на цистинови (шестоъгълни, розови), пикочна киселина (плеоморфна, червено-жълта) и струвитни (подобни на призмата или ковчег с капак, бели) камъни от ксантинови (аморфни, тухленочервени) камъни.

Кофактори

Маркус Фишер,. Силке Лаймкюлер, в „Всеобхватни природни продукти II“, 2010 г.

7.17.4.6.1 Дефицит на молибден кофактор и дефицит на изолирана сулфатна оксидаза

След определяне на гените от съществено значение за човешкия биосинтез Moco, идентифицирането на мутациите стана възможно. Освен това мутациите в гена MOCS1 вече са идентифицирани с помощта на пренатална диагностика в случаи с фамилна анамнеза при дефицит на Moco. 367

Препоръчани публикации:

  • Вестник по урология
  • За ScienceDirect
  • Отдалечен достъп
  • Карта за пазаруване
  • Рекламирайте
  • Контакт и поддръжка
  • Правила и условия
  • Политика за поверителност

Използваме бисквитки, за да помогнем да предоставим и подобрим нашата услуга и да приспособим съдържанието и рекламите. Продължавайки, вие се съгласявате с използване на бисквитки .