Резюме

Въведение

„Синдромът на псевдоподагра“ е описан за първи път от Kohn и колеги през 1962 г. [Kohn et al. 1962] и точно изобразява остри атаки на синовит, индуцирани от кристали на калциев пирофосфат дихидрат (CPPD), които клинично наподобяват подагричен артрит поради отлагане на кристали от мононатриев урат (MSU). Отлагането на CPPD може също да причини симптоми, подобни на септичен артрит, полиартикуларен възпалителен артрит [често погрешно диагностициран като ревматоиден артрит (RA)] или дегенеративен остеоартрит (OA) [McCarthy, 2008]. Клиничните прояви, епидемиологията, свързаните с тях метаболитни състояния и новите прозрения в патогенезата на свързаното с CPPD възпаление на ставите са разгледани накратко по-долу. За разлика от подаграта, лечението на свързани с CPPD артропатии често е трудно, отчасти поради характеристиките на пациента, диагностичната несигурност и липсата на какъвто и да е ефективен агент за намаляване на натоварването на кристали [Announ and Guerne, 2008]. Целта на тази статия е да направи преглед на съвременните подходи, които се използват при лечението на остра псевдоподагра и лечението на хронични артропатии, свързани с CPPD, с особен акцент върху използването на налични агенти, насочени към „инфламазома“ [Martinon et al. 2006], която играе решаваща роля при кристално-индуцираното възпаление и теоретичния потенциал на специфични антикристални терапии.

Клинични проявления

CPPD болестта на кристално отлагане има потенциал да имитира повечето форми на възпалителен артрит и клиничната класификация на тези явления е получена от проучванията на McCarty и колегите [McCarty, 1970, 1976; Розентал, 2001]. Има поне шест отделни прояви на това разстройство и заедно с острата псевдоподагра включват асимптоматична или лантанична хондрокалциноза, псевдо-ОА (със или без остри пристъпи), псевдо-RA, псевдо-полимиалгия ревматика (псевдо-PMR) и псевдо-невропатична артропатия.

Остра псевдоподагра

управление

Компенсирана поляризирана светлинна микроскопия, демонстрираща едновременно съществуващи мононатриев урат (MSU) и (калциев пирофосфат дихидрат) CPPD кристали. Кристалите MSU (#) са с форма на игла и отрицателно двупречупване, докато CPPD кристалите (♮) са ромбоидни и слабо положително двупреломляващи.

Безсимптомна хондрокалциноза

Хондрокалцинозата специално описва рентгенографско калциране в хиалин и фибро-хрущял (вж. Фигура 2). Той често се среща при пациенти с CPPD отлагане, но не е нито чувствителен, нито специфичен за засегнатите пациенти. Докато отлагането на кристали CPPD представлява приблизително 95% от случаите на хондрокалциноза [McCarty et al. 1966], едно проучване съобщава, че рентгенографска диагноза е била поставена само при около 40% от пациентите, които са имали патологично доказано отлагане на CPPD кристали от проби, получени при артроскопия [Fisseler-Eckhoff and Muller, 1992]. Някои хора с рентгенографски или патологични данни за ставна хондрокалциноза нямат клинично очевиден артрит и тази находка е посочена като лантанно отлагане на CPPD и е с несигурно значение [McCarthy, 2008]. Тези пациенти често са в напреднала възраст и не са проучени стриктно, за да се установи дали развиват клинично значим артрит. Има обаче съобщения, че пациентите с очевидно асимптоматично заболяване, когато са подложени на по-строг контрол, имат по-висока честота на оплаквания на китката и коляното и свързаните с тях дегенеративни промени в сравнение с контролите, съобразени с възрастта, без рентгенографска хондрокалциноза [Ellman и Levin, 1975].

Обикновена рентгенография на дясно коляно, демонстрираща менискална хондрокалциноза поради отлагане на калциев пирофосфат дихидрат.

Псевдоостеоартрит

Псевдо-ревматоиден артрит

Схематична диаграма на образуването на калциеви кристали [калциев пирофосфатен дихидрат (CPPD) спрямо основен калциев фосфат (BCP)], с последващо активиране на инфламазома чрез CPPD и синовиално възпаление чрез BCP и как и двете могат да допринесат за порочния цикъл на дегенерация на ставите в калциевите кристали свързани артропатии. ePPi, извънклетъчен неорганичен фосфат; HA, хидроксиапатит; IL-1β, интерлевкин 1β; ММР, матрична металопротеиназа; MV, матричен везикул; NALP 3, NACHT, LRR и PYD домейни, съдържащи протеин 3; NTPPPH, нуклеозид трифосфатаза пирофосфохидролаза; PPi, неорганичен фосфат.

Разследвания

Окончателната диагноза на псевдоподагра се поставя най-често и точно чрез идентифициране на CPPD кристали, чрез компенсирана поляризирана светлинна микроскопия в SF на засегнатите стави [McCarthy, 2008]. Освен това всички пациенти с подозрение за отлагане на CPPD могат да бъдат скринирани за хондрокалциноза, като се използват определени ключови рентгенографии: неносещ предно-заден (AP) изглед на двете колена, AP изглед на таза за визуализация на симфизата на пубиса и ханша и задно предно (PA) изглед на всяка ръка, за да включва триъгълната връзка на китките. Промените в MCP ставите, като квадратиране на костните краища, наличие на субхондрални кисти и подобни на куки остеофити, са характерни черти на артропатията на хемахроматозата, но се срещат и при пациенти само с CPPD отлагане [McCarthy, 2008]. По този начин, вероятна диагноза на CPPD артропатия може да бъде поставена при пациенти, които имат остър или хроничен артрит на коленни, тазобедрени, киткови, раменни или MCP стави в условията на рентгенографски признаци, дори без директната демонстрация на CPPD кристали чрез микропскопия [McCarty, 1994].

Предвид гореспоменатите болестни асоциации, повечето пациенти с отлагане на CPPD, и особено тези, които са сравнително млади, трябва да се подложат на скрининг за ненормални нива на серумния калций, фосфат, магнезий, алкална фосфатаза и тиреостимулиращ хормон, както и всички доказателства за претоварване с желязо чрез хеметинови анализи (феритин, насищане с желязо и трансферин) [Rosenthal et al. 2005]. Това е особено вярно по отношение на хемахроматозата в светлината на силната връзка между това състояние и всички форми на свързана с CPPD артропатия и вредните последици от забавената диагноза [Jones et al. 1992].

Лечение и управление

Наличните и потенциални възможности за лечение при лечение на псевдоподагра са обобщени в Таблица 1. Стратегии, които понастоящем се използват за подобряване на свързаните с CPPD ставни заболявания, са широко ограничени до следното; тези, насочени срещу коригиране на основните метаболитни аномалии и лечение на свързани състояния, общо лечение с нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) и/или кортикостероиди (или чрез локално вътреставно инжектиране, или системна терапия), и накрая, ниски дози перорален колхицин [Choy, 2005]. Потенциалните бъдещи терапии включват агенти, насочени срещу образуването на кристали (като пробенецид и фосфоцитрат), по-мощни противовъзпалителни лекарства като метотрексат и антицитокини, насочени към пътя на IL-1 [Announ and Guerne, 2008].

маса 1.

Стратегии за управление при лечение на псевдоподагра.

StrategyTreatmentComments
Лечение на свързани метаболитни състоянияНамаляване на претоварването с желязо, лечение на хипотиреоидизъмНяма твърди доказателства, че това подобрява артропатията, свързана с CPPD
Добавяне на магнезийПоказан само при хипомагнезиеми състояния. В противен случай доказателствата са до голяма степен анекдотични
Конвенционални противовъзпалителни лекарстваНСПВССимптоматично облекчение, но може да бъде относително противопоказано при по-възрастната популация
КортикостероидиОтлично симптоматично облекчение с вътреставни инжекции. Някои доказателства за кратки курсове на орални/интрамускулни стероиди за полиартикуларни изригвания
КолхицинДейства нагоре по течението на инфламазома и има нововъзникваща роля като профилактично средство
Антикристална терапияПробенецидДобра теоретична обосновка, но липсват доказателства
ФосфоцитратСилни доказателства от проучвания върху животни, но няма данни за безопасност или ефикасност при хора
Насочване към инфламазомаМетотрексатВъзникваща роля в предотвратяването на повтарящи се атаки
Инхибиране на пътя на IL-1 (анакинра, канакинумаб, IL-1 Trap)Може да се превърне в ключови агенти за рефрактерна полиартикуларна болест
Анти-TNFα лекарстваЛошата ефикасност при автовъзпалителни състояния и следователно е малко вероятно да бъде успешна при псевдоподагра

CPPD, калциев пирофосфат дехидрат; IL-1, интерлевкин 1; НСПВС, нестериодно противовъзпалително лекарство; TNFα, фактор на туморна некроза α.

Свързани условия

Въпреки стойността на установяването на присъствието на свързано разстройство, няма доказателства, че целенасоченото лечение на тези състояния, като намаляване на натоварването с желязо с флеботомия при хемохроматоза, има някакъв ефект върху отлагането на кристали на CPPD [Hamilton et al. 1981]. Последните данни обаче показват, че обръщането на претоварването с желязо може поне да доведе до симптоматично облекчение в дългосрочен план [Harty et al. 2011].

Тъй като магнезият действа като кофактор в регулацията на някои фосфатази и заедно с известната връзка между хроничните хипомагнезиеми състояния и хондрокалцинозата [Punzi et al. 1998], добавките с магнезий често се препоръчват като безопасно профилактично средство за намаляване на честотата на острите пристъпи на псевдоподагра. 10-годишно проследяващо проучване демонстрира намалена калцификация на мениска при пациенти с фамилна хипокалиемия/хипомагнезиемия и хондрокалциноза, които са получавали добавки с магнезий [Smilde et al. 1994]. Въпреки това, само едно малко плацебо-контролирано проучване при свързана с CPPD артропатия, неконкретно свързано с хипомагнезиемия, използващо магнезиеви карбонатни добавки, показва тенденция към подобрение на 6 месеца, но никога не е било повторено [Announ and Guerne, 2008].

Противовъзпалителни лекарства

НСПВС, кортикостероиди и колхицин са били използвани клинично за управление на остра псевдоподагра и епизодичен възпалителен артрит, който редовно се наблюдава при псевдо-ОА [Choy, 2005]. НСПВС все още представляват основата на лечението, но често са с недостатъчна ефикасност и също относително противопоказани при преобладаващо по-възрастна популация поради повишения риск от стомашно-чревен кръвоизлив и свързано с това бъбречно увреждане [Announ and Guerne, 2008]. Като алтернатива и особено когато е ангажирана само една става, като коляното, аспирацията и интраартикуларното инжектиране на кортикостероиди могат да бъдат изключително ефективни [Rosenthal et al. 2005]. Кратки курсове на орални стероиди (0,5–1 mg/kg) с бързо изтъняване или дори интрамускулни инжекции също са полезни при повтарящи се пристъпи на полиартикуларен артрит, свързан с CPPD [Roane et al. 1997].

Има някои доказателства, че хидроксихлорохинът инхибира матричната металопротеиназна активност в животински модел на CPPD артрит и макар да няма роля в управлението на остра псевдоподагра, настоящите насоки на Европейската лига срещу ревматизма препоръчват използването му като спомагателно средство при пациенти с хронична CPPD артропатия [Zhang et al. 2011].

Антикристални агенти

За разлика от подаграта, няма налични агенти, които директно да насочват натоварването на кристали при CPPD отлагане. Пробенецидът е трансмембранен транспортен инхибитор, който намалява производството на извънклетъчни PPi in vitro [Rosenthal и Ryan, 1994], но досега никога не е доказано, че намалява отлагането на CPPD кристали при хората. Ясният принос на CPPD кристалите за ускоряване на съвместната дегенерация в различните свързани с CPPD артропатии и възможната патологична роля на тези кристали в OA [Macmullan and McCarthy, 2010] доведе до значителен интерес към потенциала на фосфоцитрата да насочи директно кристал отлагане и при двете заболявания [Sun et al. 2010]. Понастоящем калцирането на ставния хрущял е добре признато като неразделна характеристика на OA [Molloy and McCarthy, 2006]. Освен това има силни in vitro доказателства, че такова отлагане на калций се инхибира от фосфоцитрат [Sun et al. 2010]. Взето заедно с предишна работа, демонстрираща, че кристалите CPPD ускоряват дегенерацията на ставите в заешки модел на OA [Fam et al. 1995], това предполага, че агентите, насочени директно към калцификация на ставите, могат да имат не само потенциал за лечение на свързана с CPPD артропатия, но и самата ОА.

Насочване към инфламазома

Специфични прозрения за ролята на IL-1β при различни автовъзпалителни заболявания доведоха до редица доклади за случаи, документиращи ефикасността на анакинра, IL-1 рецепторен антагонист, при трудно лечима полиартикуларна псевдоподагра [McGonagle et al . 2008]. Освен това, новоразработеното моноклонално антитяло към IL-1β, канакинумаб, се оказа много ефективно при лечението на рефрактерни случаи на подагрозен артрит [So et al. 2010] и нов разтворим синтетичен протеин, IL-1 Trap, наскоро е лицензиран за лечение на няколко авто-възпалителни състояния [Ratner, 2008]. Взети заедно с последните данни за ролята на инфламазомата в генерирането на IL-1β в отговор на кристална ендоцитоза, тези лекарства могат да намерят ново място като агенти, модифициращи заболяването при лечението на свързана с CPPD кристал артропатия. Въпреки това, техните имуносупресивни ефекти при значително по-възрастна популация пациенти и относително високи разходи гарантират, че в този момент тяхната употреба трябва да бъде запазена за особено трудни случаи.

Въпреки че съществуват няколко съобщения за подагра, лекувана успешно с лекарства против TNFα, липсват публикувани случаи на успешно лечение на псевдоподагра с тези агенти [Announ and Guerne, 2008]. Както при много автовъзпалителни състояния, изглежда артритът, свързан с CPPD, реагира зле на този клас лекарства. Към днешна дата експерименталните данни, показващи, че TNFα, за разлика от RA, изглежда оказват своето влияние надолу по веригата на IL-1β в острата възпалителна каскада, свързана с псевдоподагра, изглеждат клинично потвърдени.

Заключение

Псевдоподаграта и свързаните с нея CPPD артропатии вероятно ще увеличат разпространението си поради демографския отклонение към застаряващото население. По този начин управлението на тези условия ще продължи да създава особени предизвикателства в бъдеще. Използването на редовен колхицин като профилактично средство срещу остри пристъпи на псевдоподагра вероятно ще стане по-широко разпространено. По същия начин лекарствата, насочени към пътя на IL-1, предлагат значителен потенциал при тежка рефрактерна болест. Въпреки това, за разлика от MSU кристалите при подагра, няма практичен начин за премахване на CPPD кристали от ставата. Следователно, настоящите стратегии за управление остават симптоматични, но не модифицират заболяването. По-нататъшно проучване на начините за намаляване на CPPD кристалната тежест е много необходимо.

Бележки под линия

Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от която и да е агенция за финансиране в публичния, търговския или нестопанския сектор.

Авторите не декларират конфликт на интереси при подготовката на тази статия.