Карлос Морилас

1 болница Universitario Doctor Peset, Валенсия, Испания

Хавиер Ескалада

2 Clínica Universidad de Navarra, Памплона, Испания

Рафаел Паломарес

3 Болница Universitario Reina Sofía, Кордоба, Испания

Диего Белидо

4 болница Arquitecto Marcide, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol [CHUF], El Ferrol, Испания

Фернандо Гомес-Пералта

5 Hospital General de Segovia, c/Luis Erik Clavería neurólogo s/n, Сеговия, Испания

Антонио Перес

6 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, CIBERDEM, c/de Sant Quintí, Барселона, Испания

Свързани данни

Наборите от данни по време и/или анализирани по време на настоящото проучване са достъпни от съответния автор при разумна заявка.

Резюме

Въведение

Целта на това проучване Delphi е да разкрие управлението на пациенти с диабет тип 2 (T2D) и различни нива на сложност в клиничната практика в Испания.

Методи

Въз основа на общите практики на управление на профилите на T2D, докладвани от испански ендокринолози, беше разработен въпросник Delphi от 55 твърдения, на който националният панел отговори (n = 101).

Резултати

Постигнат е консенсус за 30 от 55 изявления. По отношение на пациенти с наднормено тегло, неадекватно контролирани с метформин, лечението с инхибитор на транспортен протеин 2 на натрий-глюкоза (SGLT2-I) е за предпочитане пред лечението с дипептидил пептидаза-4 инхибитор (DPP4-I). Ако пациентът вече се лекува с DPP4-I, към схемата на лечение се добавя SGLT2-I, вместо да замества DPP4-I. И обратно, ако режимът на лечение включва сулфонилурейно производно, той обикновено се заменя с други антихипергликемични средства. Съвременните тенденции на лечение при неконтролирани пациенти със затлъстяване включват добавяне на SGLT2-I или глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP1-RA) към фоновата терапия. Когато целта на гликирания хемоглобин не е достигната, се започва тройна терапия с метформин + GLP1-RA + SGLT2-I. Въпреки че SGLT2-Is са предпочитаното лечение при пациенти с T2D и сърдечна недостатъчност или неконтролирана хипертония, не е постигнат консенсус относно преференциалната употреба на SGLT2-Is или GLP1-RA при пациенти с установено сърдечно-съдово заболяване.

Заключение

Постигнат е консенсус за различни изявления относно управлението на няколко T2D профила. Постигането на по-хомогенно управление на сложни пациенти с T2D може да изисква допълнителни доказателства и по-добро разбиране на основните двигатели за избор на лечение.

Финансиране

Логистична подкрепа беше предоставена от ESTEVE Pharmaceuticals S.A Spain.

Електронни допълнителни материали

Онлайн версията на тази статия (10.1007/s13300-019-0671-x) съдържа допълнителен материал, който е достъпен за оторизирани потребители.

Въведение

Настоящите оценки показват, че по света има 425 милиона възрастни с диабет тип 2 (T2D), от които 3,6 милиона са в Испания [1].

Въпреки че T2D има генетичен компонент, множество рискови фактори могат да допринесат за развитието и прогресирането на заболяването, включително фактори за начина на живот (напр. Нездравословна диета или намалена физическа активност), свързани със затлъстяването [2]. Развитието на T2D е свързано със значително увеличаване на риска от сърдечно-съдови (CV) и микроваскуларни заболявания, но намаляването на нивата на гликиран хемоглобин (HbA1c) може значително да намали риска от тези усложнения [3]. За постигане и поддържане на дългосрочен метаболитен контрол е необходимо да се комбинират редица промени в начина на живот на пациента с различни фармакологични лекарства [4]. Въпреки това, само около 50% от хората с диабет в Испания постигат целта си за HbA1c [5 - 8].

Здравословният начин на живот и намаляването на телесното тегло са първите терапевтични мерки, които трябва да се имат предвид при пациент, който е с нова диагноза T2D [9]. Първичната фармакологична терапия обикновено започва с метформин, освен ако не е противопоказано друго или не се понася [4, 10, 11]. След като метформин не успее да поддържа задоволителен метаболитен контрол, трябва да се обмисли започване на комбинирана терапия [10]. Въпреки това, ключовите фактори, влияещи върху избора на ендокринолога за втори антихипергликемичен агент, който да бъде добавен към фоновата терапия, не са добре известни и управлението на пациенти с Т2D в клиничната практика може да варира значително. Докато последните изявления и насоки за позицията смятат затлъстяването, риска от хипогликемия и сърдечно-съдови заболявания като критични фактори за избора на втори агент [4, 9, 10], хетерогенността на T2D, сложните профили на пациентите с припокриващи се съпътстващи заболявания и обстоятелства и наличността на широк спектър от антихипергликемични средства с различна ефикасност и странични ефекти правят избора на подходяща терапевтична програма труден въпрос.

Изследването в Delphi, докладвано тук, е предназначено да събере мненията на представителна група от испански ендокринолози, специализирани в управлението на диабета, относно наличните възможности за лечение и възможните терапевтични комбинации за различни профили на пациенти с T2D с различни нива на сложност и да идентифицира често срещаните практики, които могат да бъдат използвани като насоки за други лекари.

Методи

Методология на Делфи

Научен комитет от шест експерти дефинира пет различни профила на пациенти с T2D във възходящ ред на сложност (пациент с T2D, който не се контролира върху: метформин; метформин + дипептидил пептидаза-4 инхибитор [DPP4-I]; метформин + DPP4-I + сулфонилурейни производни [SU]; метформин + DPP4-I + базален инсулин; метформин + базално-болусен инсулин [> 1 IU/kg/ден]) и набор от променливи, които могат да обусловят избора на лечение във всеки профил (включително индекс на телесна маса [BMI], нива на HbA1c, СС риск, сърдечна недостатъчност, хипертония, албуминурия, прогнозна скорост на гломерулна филтрация [eGFR], слабост на пациента и безалкохолно мастно чернодробно заболяване [NAFLD]).

В първата фаза на програмата Think Twice беше разработено онлайн проучване за управление на пациентите от 145 въпроса, съответстващи на петте профила на пациента и променливите за кондициониране. Шестдесет и девет испански ендокринолози с опит в лечението на T2D (≥ 5 години лечение на T2D,> 50 посещения на пациенти с T2D/месец, и членове на Испанското дружество по диабет [SED] и/или Испанското дружество по ендокринология и хранене [SEEN ]) бяха поканени да участват; тези специалисти отговориха на проучването според клиничната си практика и се събраха на местни срещи, за да обсъдят резултатите.

маса 1

Изявления, постигнали консенсус в проучването в Делфи

пациента

S изявление, SU сулфонилурея, НТ хипертония, SGLT2-I инхибитор на натрий/глюкоза котранспортер-2, SBP систолично кръвно налягане, CV сърдечно-съдова, СН сърдечна недостатъчност, GLP1-RA глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист, DPP4-I дипептидил пептидаза- 4 инхибитор, диабет T2D тип 2, гликиран хемоглобин HbA1c, индекс на телесна маса на BMI, eGFR изчислена скорост на гломерулна филтрация, хронично бъбречно заболяване с ХБН, C консенсус, NC неконсенсус, съгласие, D несъгласие

Ясно сив шрифт: Резултати от първия кръг за онези изявления, постигнали консенсус във втория кръг

Черен шрифт: Консенсус, било то на първи или втори кръг

Курсив: Изявления, преформулирани за втория кръг

* Според реда на представяне на изявленията във въпросника Delphi

** Консенсус близо до лимита (66,6%)

Таблица 2

Изявления, които не са постигнали консенсус в проучването в Делфи

S изявление, BMI индекс на телесна маса, SGLT2-I натрий/глюкоза котранспортер-2 инхибитор, GLP1-RA глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист, CV сърдечно-съдови, ССЗ сърдечно-съдови заболявания, NAFLD безалкохолно мастно чернодробно заболяване, диабет T2D тип 2, HBA1c гликиран хемоглобин, DPP4-I дипептидил пептидаза-4 инхибитор, eGFR изчислена скорост на гломерулна филтрация, SU сулфонилурея, C консенсус, NC неконсенсус, Споразумение, D несъгласие, I неопределено

Изчистен сив шрифт: Резултати от първия кръг

Черен шрифт: Резултати от втори кръг

Курсив: Изявления, преформулирани за втория кръг

* Според реда на представяне на изявленията във въпросника Delphi

** Близо до лимита за постигане на консенсус (66,6%)

Изявления, които не постигнаха консенсус в първия кръг, бяха представени на следващ кръг.

Статистически анализ

Беше извършен описателен анализ на всички елементи, използвайки средно ± стандартно отклонение, медиана (p25 – p75) и минимални и максимални стойности. Тестът на Колмогоров – Смирнов е използван за проверка за „доброта“ на пригодността на данните към нормално разпределение.

Като цяло, независимо от профила на пациента, към лечението на пациенти с T2D и неконтролирана хипертония (S4) или сърдечна недостатъчност (S7) се добавя инхибитор на натриев глюкозен транспортен протеин 2 (SGLT2-I).

По отношение на пациенти с наднормено тегло, неадекватно контролирани с метформин, лечението със SLGT2-I се предпочита пред лечението с DPP4-I (S12, S13). Ако пациентът вече се лекува с DPP4-I, към режима на лечение се добавя SGLT2-I (S11, S20, S22), вместо да замества DPP4-I [21, 23]. И обратно, ако режимът на лечение включва SU, SU обикновено се заменя с SGLT2-I (S32).

Настоящите тенденции на лечение при неконтролирани пациенти със затлъстяване включват добавяне на глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP1-RA; S15) или, алтернативно, SGLT2-I (S24, S26, S39) към фоновата терапия. Ако режимът на лечение вече включва DPP4-I, той се заменя с GLP1-RA (S25, S27, S40, S41). Когато целта на HbA1c не е постигната, имаше консенсус за преминаване към тройна терапия с метформин и комбинация от GLP1-RA и SGLT2-I (S28, S42). И накрая, при неконтролирани пациенти със сложно затлъстяване, които вече са на базална болусна терапия с инсулин, към лечението се добавят или SGLT2-I, или GLP1-RA (S48, S49, S51), вместо да заместват болуса на инсулина с GLP1-RA (S50).

Панелът задава целите на гликемичния контрол до целта от> 7,5% при немощни пациенти на лечение със SU, репаглинид или инсулинова терапия (S2). При пациенти в напреднала възраст, неконтролирани с метформин, DPP4-Is остава предпочитаната опция за лечение (S17, S19). При сложни пациенти с eGFR 2 обаче използването на някои GLP1-RA, като лираглутид и дулаглутид, измества използването на DPP4-Is (S18, S45) и дори на инсулин (S30).

Различни твърдения не са постигнали консенсус в нашето проучване и затова ситуациите, които те представят, остават противоречиви в клиничната практика.

Дискусия

В това проучване в Delphi е постигнат консенсус за различни изявления относно лечението на пациенти с T2D и различни нива на сложност, отразяващи, че клиничната практика в Испания обикновено следва препоръките на основните клинични насоки. Основните констатации относно изявленията за всеки профил на пациента са представени в алгоритъма за лечение, показан на фиг. 1 .

Алгоритъм на лечение, базиран на основните констатации относно изявленията за всеки профил на пациента. T2D диабет тип 2, DPP4-I дипептидил пептидаза-4 инхибитор, SU сулфонилурея, НТ хипертония, СН сърдечна недостатъчност, SGLT2-I натрий/глюкоза котранспортер-2 инхибитор, BMI индекс на телесна маса, GLP1-RA глюкагон-подобен пептид-1 рецептор агонист, eGFR изчислена скорост на гломерулна филтрация

По редица твърдения не беше постигнат консенсус, главно поради множеството възможности за лечение, налични в клиничната практика.

Първо, остава неясно дали ИТМ е основният фактор, влияещ върху избора на лечение (S1). Вероятно обяснение е, че настоящата клинична практика включва подход, ориентиран към пациента, с индивидуален избор на лекарства, базиран на глобална оценка на съпътстващите заболявания, разходите и предпочитанията на пациентите [4, 17]. Освен това ключовите двигатели, влияещи върху избора на лечение, са се променили с течение на времето, преминавайки от гликоцентричен или адипоцентричен изглед [18] към модел, базиран на CV, където преобладава CV безопасността на леченията с T2D [19].

Не беше постигнат консенсус относно употребата на SGLT2-Is над GLP1-RA при пациенти с T2D и установено ССЗ (S6). Това откритие може да е свързано с логистични проблеми, тъй като GLP1-RA не се финансират от испанската здравна система при хора с ИТМ 2. В допълнение, настоящата тенденция на разделяне на определението за „установено ССЗ“ на ASCVD и сърдечна недостатъчност, предвид различните ползи, показани от SGLT2-Is и GLP1-RA за предотвратяване на специфични резултати от СС [20 - 24], може да е имала силно влияние върху избора на лечение. Всъщност най-наскоро актуализираните насоки препоръчват SGLT2-I или GLP1-RA за лечение на пациенти с T2D и установен ASCVD, докато SGLT2-I е предпочитан за пациенти с риск от сърдечна недостатъчност. GLP1-RA се препоръчва само за тази последна група пациенти, когато SGLT2-I не се толерира или противопоказан, или eGFR е по-малко от адекватен [10, 17]. Директни проучвания относно резултатите от CV, сравняващи SGLT2-Is и GLP1-RA, биха могли да добавят подкрепящи доказателства по този въпрос.

Както беше споменато по-горе, повечето от проучванията за резултатите от SGLT2-I CV съобщават за постоянни ползи при бъбречни крайни точки, включително албуминурия [23, 24, 26, 27]. Всъщност както Американската диабетна асоциация (ADA), така и Европейската. Асоциацията за изследване на диабет (EASD) препоръчва SGLT2-I при пациенти с T2D и хронично бъбречно заболяване, със или без ССЗ, или използването на GLP1-RA, ако SGLT2-I е противопоказан или не е за предпочитане [17]. В нашето проучване не е постигнат окончателен консенсус относно добавянето на SGLT2-I към GLP1-RA към лечението на неконтролирани пациенти с T2D и албуминурия. Независимо от това, 60% от ендокринолозите подкрепиха тази опция (S3), вероятно поради доказателствата, подкрепящи по-голяма роля за SGLT2-Is, а не за GLP1-RA при повторна защита [28].

По отношение на употребата на пиоглитазон при пациенти с NAFLD (S8), въпреки доказателствата за неговия благоприятен ефект в този контекст и неговите CV ползи [29, 30], не е постигнат консенсус, вероятно поради опасения относно неблагоприятните ефекти на пиоглитазон при пациенти с съпътстващи заболявания [29, 31].

По принцип, когато добавяте повече от едно антихипергликемично средство към монотерапията или замествате две лекарства от тройна терапия, ендокринолозите следват поетапен подход. Това може да е обяснението за липсата на консенсус относно едновременното добавяне на SGLT2-I + GLP1-AR към метформин (S16) или заместването на SU + DPP4-I при пациент, който също получава базален инсулин с тази комбинация (S35, S37). Независимо от това, ще бъдат необходими повече проучвания за едновременно и последователно добавяне на антидиабетни средства, за да се разширят наличните доказателства по този въпрос.

По отношение на клиничната практика при по-сложни пациенти, неконтролирани върху комбинация от три неинсулинови лекарства, не беше постигнат консенсус относно това какво да се прави по-нататък (S9). Интересното е, че когато им се даде възможност да добавят инсулин към терапевтичната програма на тези пациенти, 24% от ендокринолозите предпочитат неинсулинова четворна терапия въпреки липсата на конкретни препоръки в основните насоки, отразяващи, че инсулинът е последната инстанция за някои лекари [32]. Подобни резултати са наблюдавани за неконтролирани пациенти по терапевтична програма на метформин + DPP4-I + базален инсулин и нива на HbA1c ≥ 8,5%, където добавянето на SGLT2-I или заместването на DPP4-I с GLP1-RA ( ± SGLT2-I) надделя над засилването на инсулиновата терапия с прандиален инсулин (S41 – S43), потвърждавайки очевидното предпочитание на испанските ендокринолози към неинсулиновите терапии.

Не е постигнат консенсус относно употребата или засилването на инсулина при немощни пациенти (S29, S44). По същия начин не е постигнато съгласие за засилване на терапията с прандиален инсулин при пациенти, неконтролирани с метформин + базален инсулин + DPP4-I и с eGFR между 30 и 2 (S46), или при по-сложни пациенти с eGFR 2 (S47 ), вероятно защото панелът е предпочел опцията за замяна на DPP4-I с GLP1-RA (S45). Това предпочитание може да бъде обяснено отчасти с регулаторното одобрение на дулаглутид и лираглутид в eGFR до 15 ml/min/1,73 m 2 [33, 34], заедно с по-голямата ефективност, демонстрирана от GLP1-RA за намаляване на теглото и хипогликемичните епизоди в сравнение към прандиални бързодействащи инсулини [35 - 38]. Независимо от това, тези проучвания може да не отразяват сложността на пациентите в клиничната практика, тъй като включват пациенти, първоначално лекувани само с метформин и/или SU [37 - 43], които следователно имат потенциално по-добра бета-клетъчна функция, която е свързана с по-добра гликемична отговори на GLP1-RA терапия [44].

Заключения

В това проучване в Delphi е постигнат консенсус по редица изявления относно управлението на пациенти с T2D и различни нива на сложност. Тези твърдения отразяват най-честото поведение в настоящата клинична практика на испански ендокринолози при лечението на Т2D и могат да бъдат използвани като насоки за други лекари, особено в онези сценарии, при които наличните доказателства са оскъдни. Постигането на по-хомогенно управление на сложни T2D профили може да изисква допълнителни доказателства за силните и слабите страни на наличните в момента терапии и по-добро разбиране на ключовите фактори, влияещи върху избора на лечение.

Електронен допълнителен материал

По-долу е връзката към електронния допълнителен материал.