Паоло Гия

1 Клинична единица за лимфоидни злокачествени заболявания и лаборатория за В-клетъчна неоплазия, Отделение по онко-хематология и Отдел по молекулярна онкология, Università Vita-Salute San Raffaele, Fondazione Centro San Raffaele, IRCCS Istituto Scientifico San Raffaele, Милано, Италия

Майкъл Халек

2 Отделение I Вътрешни болести, Център за интегрирана онкология Кьолн-Бон, Център за върхови постижения на реакциите на клетъчен стрес при заболявания, свързани със стареенето, Университет в Кьолн, Германия

Резюме

През последното десетилетие управлението на хронична лимфоцитна левкемия претърпя дълбоки промени, породени от подобреното разбиране на биологията на болестта и одобрението на няколко нови лекарства. Освен това в момента много нови лекарства са в процес на оценка за бързо одобрение или са одобрени от регулаторните агенции, като допълнително разширяват наличния терапевтичен армаментариум за пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Използването на нови биологични и генетични параметри, съчетано с внимателна клинична оценка, ни позволява да дисектираме част от хетерогенността на заболяването и да разграничим пациенти с много леко начало и курс, които често няма да се нуждаят от лечение, от тези с междинно прогноза и трета група с много агресивен ход (високорискова левкемия). На този фон става все по-трудно да се избере правилната стратегия за лечение. В тази статия ние описваме собствения си подход към лечението на различни пациенти с хронична лимфоцитна левкемия.

Въведение

Диагнозата хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) трябва да се разглежда при наличие на необяснима иначе абсолютна или относителна лимфоцитоза. Той изисква проточен цитометричен анализ за идентифициране на характерния фенотип на CLL клетки, състоящ се от експресията на CD5 и CD23 върху CD19 +/CD20 + B клетки, с капа или ламбда ограничение на леката верига или привидно отрицателен и за двете.

Диагнозата на ХЛЛ може да бъде установена само ако общият брой на В лимфоцитите е над 50 × 10 9/L. 1 При по-малко от 50 × 10 9/L В клетки, състоянието се нарича моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза (MBL), ако не може да се открие осезаема лимфаденопатия. 2 При наличие на разширени възли се установява диагноза малък лимфоцитен лимфом (SLL). Управлението на SLL не се различава от това на CLL.

1. MBL и асимптоматично заболяване в ранен или междинен стадий: primum non nocere

Моноклоналната В-клетъчна лимфоцитоза е новоопределена единица, която не бива да се счита за заболяване. В зависимост от броя на моноклоналните В лимфоцити, MBL крие различен риск от прогресия в клинично значим CLL. 3 Случаи с повече от 5 × 10 9/L моноклонални В клетки имат риск от 1–2% годишно да прогресират до CLL и да се наложи терапия (клинична или с висок брой MBL). 4 Под 5 × 10 9/L В клетки, рискът изглежда доста ограничен. 5 За последното условие, наречено MBL с нисък брой, не се препоръчва особено проследяване. За клинична MBL се препоръчва контрол на кръвната картина и клиничен преглед на всеки 6–12 месеца. 3

По подобен начин, при липса на симптоми, пациентите с ХЛЛ с малко или без увеличени лимфни възли (Rai етап 0 – I или Binet етап A) трябва да бъдат последвани от принципа primum non nocere. 1 На тези етапи се съобщава, че циторедуктивните терапии имат малко, ако има някакви благоприятни ефекти. 6 Следователно трябва да се прилага подход на изчакване и наблюдение с редовно клинично и лабораторно проследяване. Съгласно наскоро актуализираните насоки 1 на тези етапи не се препоръчват нито биопсии на костен мозък, нито компютърна томография (CT). Допълнителни терапевтични или диагностични интервенции са оправдани, ако заболяването е симптоматично или бързо прогресиращо (вж. По-долу).

2. Напреднал стадий, активно или симптоматично заболяване

Понастоящем лечението трябва да се прилага, ако заболяването е активно (за дефиниция на активно заболяване вижте указанията iwCLL 1). Накратко, лечението трябва да се прилага в присъствието на цитопении (анемия и/или тромбоцитопения) поради недостатъчност на костния мозък, или ако се появи обемна (> 10 cm) или бързо прогресираща лимфаденопатия, или ако бързо се увеличи (удвояване в рамките на 6 месеца) на броя на лимфоцитите или се появяват тежки конституционални симптоми (нощно изпотяване, треска, загуба на тегло, умора).

Няколко коментара могат да помогнат за тълкуването на тези препоръки. Първо, трябва да се посочи, че абсолютният брой на лимфоцитите не е критерий за започване на лечението. Броят на лимфоцитите дори от няколкостотин хиляди лимфоцити на μL не причинява вреда и в този момент трябва да се успокоят както пациентите, така и лекарите. LDT трябва да се оценява само ако нивото на лимфоцитите е над 30 × 10 9/L, тъй като стойностите могат да варират при по-ниски нива без клинично значение. 1 Освен това е важно да се помни, че LDT рядко е индикация за започване на лечение. Рядко се наблюдава изолирано, бързо покачване на броя на лимфоцитите без други симптоми и трябва да се изключат други причини (напр. Използване на кортикостероиди по несвързани причини). По същия начин тежките конституционални симптоми рядко са единственият критерий за започване на терапия и често са свързани с други признаци на заболяването (цитопения, лимфаденопатия).

3. Управление на автоимунни цитопении

Хроничната лимфоцитна левкемия се характеризира с потенциална поява на автоимунни цитопении (хемолитична анемия 7, 8 в 7-10% от случаите и имунна тромбоцитопения 7, 9 в 2-5%). Нито една от двете ситуации не сигнализира за прогресиращо заболяване и следователно те не оправдават започването на циторедуктивно лечение. 10 Съответно автоимунните цитопении често се изброяват като критерии за изключване при включване в клинични изпитвания. Всъщност и двете прояви първоначално трябва да се лекуват независимо от самата левкемия. Поради това трябва да се изключи наличието на автоимунни цитопении, особено в случаите на бързо начало на анемия или тромбоцитопения. За разлика от това, инфилтрацията на мозъка от CLL клетки често води постепенно до анемия и/или тромбоцитопения. Анемията, предизвикана от мозъчна недостатъчност, има тенденция да предшества тромбоцитопенията. Изолираната тромбоцитопения обикновено е от имунен произход. 11 - 14

Всеки случай на анемия трябва да се диагностицира внимателно; други причини като недостиг на желязо или витамин (фолиева киселина и витамин В12) трябва да бъдат изключени. Появата на автоимунна хемолитична анемия трябва да бъде проверена чрез оценка на ретикулоцитите, директен антиглобинов тест, серумен LDH, билирубин и хаптоглобин. При наличие на тромбоцитопения няма лабораторен тест, който да потвърди автоимунен произход, но трябва да се направи биопсия на костен мозък. 15 Алтернативно, оценката на отговора след лечение със стероиди може да се използва като диагностичен тест. Лечението с кортикостероиди трябва да се провежда поне една седмица, преди да се оцени броят на тромбоцитите, за да се оцени отговорът (или липсата на). Лечението със стероиди обикновено трябва да продължи най-малко три седмици, последвано от бавно изтъняване. 16 В случай на липса на отговор или бърза загуба на отговор, трябва да започне най-подходящата анти-левкемична терапия (вж. Следващата глава).

4. Прогностични и прогнозни маркери

Доскоро решението за започване на лечение се основаваше предимно на клинични находки. През последните 10–15 години бяха идентифицирани няколко биологични прогностични маркера, като се започне от мутационния анализ на имуноглобулиновия ген 17, 18 до CD38 17, ZAP70, 19 CD49d 20 експресия и много други. Въпреки че имат известна стойност при прогнозиране на клиничната прогноза, с висока прогнозна стойност при по-големи популации пациенти (до 80% от корелацията), те са недостатъчни за точно определяне на клиничната съдба на отделните пациенти, тъй като всички те оставят доста широка ( приблизително 20%) допустима грешка. 21 Следователно използването на тези прогностични маркери не се препоръчва по време на диагностицирането. Освен това и по-важното е, че те не трябва да се използват за вземане на терапевтични решения при пациенти с ХЛЛ.

Ситуацията е различна, когато е показано лечение. В този момент се препоръчва да се извърши оценка на гена TP53 чрез оценка на присъствието на делеция на хромозома 17p (del (17p)) и на мутации TP53, тъй като и двете силно корелират с хеморефрактерността и ранния рецидив. 22 Тези тестове трябва да се извършват като част от процеса на вземане на решения по отношение както на първа линия, така и на следващи линии на лечение. В ситуации без индикация за лечение, тези два анализа трябва да се извършват само с информирано съгласие, тъй като те ще превърнат стратегията „наблюдение и изчакване“ в ситуация „наблюдение и безпокойство“ за пациента без никакви непосредствени терапевтични последици. Редица пациенти, носещи тези аномалии, наистина могат да имат дълъг, стабилен ход на заболяването, 23 и del (17p) е открит дори при MBL с нисък брой без признаци на левкемия. 5 В допълнение, както del (17p), така и генните мутации TP53 могат да се появят по време на заболяването както при лекувани, така и при нелекувани пациенти. Следователно те трябва да бъдат оценени преди всяко лечение.

Съвсем скорошното откритие на няколко нови гена, които носят точкови мутации в CLL, включително NOTCH1 25, 26, SF3B1 26 и BIRC3 27, добави още маркери, които изглежда корелират с резистентността към лечението и с трансформацията в синдром на Рихтер. 25 - 28 Интересното е, че подобно на аномалиите на TP53, тези нови генни мутации могат да бъдат получени и по време на заболяването.

Преди тези нови маркери да могат да се използват в клиничната рутина, тяхната стойност трябва да бъде потвърдена от проспективни проучвания. Освен това трябва да бъдат установени надеждни и възпроизводими методи за откриване.

Как се отнасяме към ХЛЛ: избор на оптималното лечение

Предвид нарастващия брой налични опции, правилният избор на лечение на пациент с ХЛЛ се превръща в задача, която изисква подходящо използване на диагностичните инструменти, добра клинична преценка и, също толкова важно, опит на лекаря. При избора на лечение на ХЛЛ трябва да се използват поне следните параметри: 29 1) клиничният стадий на заболяването; 2) фитнес на пациента; 3) генетичния риск от левкемия; 4) ситуацията с лечението (първа срещу втора линия; отговор срещу липса на отговор на последното лечение).

1. Лечение от първа линия

Както е дефинирано по-горе, лечението трябва да започне при пациент с напреднало (Binet C, Rai III – IV) или активно, симптоматично заболяване. В тази ситуация пациентите трябва да бъдат оценени за тяхното физическо състояние и коморбидност. Въз основа на тази оценка ние предлагаме различни стратегии за лечение (Таблица 1).

маса 1.

Първа линия на лечение за пациенти с ХЛЛ.

хронична

А. Пациенти с увредено физическо състояние („бавно движение“): на тези пациенти може да им бъде предложен лек химиотерапевтичен режим, съдържащ хлорамбуцил за контрол на симптомите, но също така може да се обмисли намаляване на дозата флударабин или бендамустин. Монотерапията с алкилиращи агенти служи като начална терапия от първа линия за ХЛЛ в продължение на няколко десетилетия. 30 Предимствата на хлорамбуцила са неговата ниска токсичност, ниска цена и удобство като перорално лекарство; основните недостатъци са ниската степен на пълна реакция (CR) и някои странични ефекти след продължителна употреба (продължителна цитопения, миелодисплазия и вторична остра левкемия). Дори и днес този клас лекарства остава подходящ вариант при немощни възрастни или негодни пациенти.

Последните данни от проучвания фаза III показват, че хлорамбуцил в комбинация с анти-CD20 антитяло (ритуксимаб, GA101, офатумумаб) изглежда води до по-голям брой отговори и пълни ремисии. 31 - 33 По-специално, GA101 (обинутузумаб) удължава преживяемостта без прогресия и дава минимални остатъчни ремисии на остатъчно заболяване (MRD) при значителна част от пациентите, без увеличаване на клинично значимите хематологични токсичности или инфекции, макар и с появата на управляеми инфузионни реакции в почти 70% от случаите. 34 Тези резултати убедиха FDA да одобри обинутузумаб за нелекувани преди това пациенти с ХЛЛ.

Поради ограничената си токсичност, анти-CD20 моноклоналното антитяло ритуксимаб се използва широко като терапия от първа линия при негодни пациенти, особено в Северна Америка, въпреки че няма такива индикации в Европа и литературата за употребата му в тази среда е ограничена. Ритуксимаб като единичен агент определено е много по-малко ефективен от фоликуларния лимфом, освен ако не се използват много високи дози. 35, 36

Сред трите пуринови аналога, използвани при ХЛЛ (флударабин, пентостатин и кладрибин), флударабинът остава най-добре изследваното съединение. Понастоящем монотерапията с флударабин се използва по-рядко, тъй като не подобрява общата преживяемост въпреки по-голям брой CR. 37 - 41 Предполага се, че комбинираните дозови схеми, като FCR-Lite, предлагат комбинирана терапия с FCR с по-ниска токсичност, но тази комбинация все още трябва да бъде тествана при по-малко годни пациенти. 42 По същия начин е изследвано използването на пентостатин (PCR) вместо FCR, за да се постигне намалена токсичност, с обещаващи резултати, които все още трябва да бъдат потвърдени в рандомизирани проучвания. 43 - 45

Бендамустин: Бендамустин също е сравнен с хлорамбуцил в рандомизирано проучване. Той доведе до подобрени отговори, но също така показа по-голяма токсичност и никаква полза за ОС. 46 Следователно към днешна дата няма доказателства в подкрепа на употребата на това лекарство самостоятелно или в комбинация с ритуксимаб като лечение от първа линия. Може да се използва като спасителна терапия в следващите терапевтични линии, особено при тези пациенти, които изпитват бърз рецидив или не реагират на хлорамбуцил, където цената на по-лошия профил на токсичност би била балансирана от необходимостта от по-ефективен подход от гледна точка на очакваните отговори.

Б. Пациенти в добро физическо състояние („go go“): тези пациенти се определят от нормален креатининов клирънс и нисък резултат по скалата за кумулативна болест (CIRS). 47 На пациентите трябва да се предложи химиоимунотерапия. След голямо проучване фаза II, проведено в Центъра за рак на MD Anderson, 48 резултатите от рандомизираното проучване GCLLSG CLL8 49, включващо 817 пациенти (средна възраст 61 години) с добра физическа подготовка, сравняваща ритуксимаб плюс флударабин/циклофосфамид (FC) спрямо FC самостоятелно, показват за първи път предимство за оцеляване сред годни пациенти с ХЛЛ. Въз основа на тези резултати FCR се препоръчва като нов стандарт за лечение на тази подгрупа пациенти. Няколко въпроса обаче остават да бъдат решени. Първо, някои пациенти не реагират или бързо рецидивират след FCR. Някои от тези пациенти носят аномалии на гена TP53. Следователно, TP53 аберациите трябва да бъдат оценени преди започване на каквато и да е терапия, за да се насочат тези пациенти бързо към алтернативни стратегии.

Второ, въпреки че в проучването CLL8 не са взети предвид възрастови граници и не са отбелязани статистически значими разлики между лица над и под 70-годишна възраст по отношение на отговора и/или токсичността, други съобщават, че FCR се понася по-слабо при пациенти с напреднал стадий възраст над 70 години. 48 Съответно, лечението с FCR е по-често свързано с неутропения от степен 3 и 4 по CTC (FCR 34%; FC 21%) и пациентите остават податливи на инфекции до две години след края на терапията. 48 Следователно FCR не е лечение за всички пациенти от първа линия, по-специално сред негодни пациенти.

И накрая, трябва да се има предвид, че предимството за оцеляване след FCR се наблюдава с 6 пълни цикъла на лечение; няма доказателства, че спирането на лечението по-рано, при CR или след 4 цикъла, намалява токсичността или ще даде същия положителен резултат.

Въпреки големите подобрения, постигнати с FCR комбинация при лечението на годни пациенти при лечение от първа линия, свързаните токсичности понякога могат да преодолеят ползите за отделния пациент. Поради това все още е препоръчително внимателно да се оцени всеки случай за предимствата и недостатъците, присъщи на лечението, като се вземат предвид други възможни алтернативи, по-специално за тези с граничен статут, тъй като други варианти могат да бъдат за предпочитане.

Друга възможност е комбинацията от бендамустин (90 mg/m 2 в Дни 1 и 2) с ритуксимаб. Това е тествано при терапия от първа и втора линия за CLL и е сравнено благоприятно с режима на FCR, тъй като BR постига сходни нива на отговор, но предизвиква по-малко неутропения от FCR. 50, 51 Резултатите от протокола GCLLSG CLL10, който понастоящем сравнява BR с FCR като лечение от първа линия, показват, че пациентите с годна CLL показват по-ниска ефективност на BR по отношение на CR и PFS, но по-ниска честота на странични ефекти. Тази ситуация ни пречи да дадем твърда препоръка относно терапията от първа линия на пациентите с ХЛЛ. Въпреки това, физически много здравите пациенти могат да се възползват повече от FCR, отколкото от BR, особено ако показват мутиран IGHV фенотип (Fischer and Hallek, непубликувани данни, 2014 г.).

В. Пациенти със симптоматично заболяване и с мутации del (17p) или TP53: Известно е, че тези пациенти имат много мрачна прогноза при първата прогресия и няма окончателни данни за най-ефективното лечение от първа линия. Дори ако реагират, пациентите в крайна сметка ще рецидивират. Следователно, тези пациенти трябва да се обмислят за алтернативно лечение в рамките на клинични изпитвания, когато е възможно. Тъй като средното време за прогресиране на FCR в протокола CLL8 е приблизително две години при тези високорискови пациенти, все още може да се използва като стратегия за премахване на обема по време на подготовката за алогенна трансплантация на стволови клетки. Пациентите могат също да предложат режим, съдържащ алемтузумаб, като лечение от първа линия, като се има предвид обаче фактът, че продължителността на отговора е сходна. По същество в момента няма златен стандарт за лечение на тези високорискови пациенти.

Добавянето на алемтузумаб към химиотерапията може да представлява друга възможност за лечение на високорисков ХЛЛ. Комбинациите на алемтузумаб със стероиди са сред най-мощните терапии за тази подгрупа пациенти, което дава процент на отговор от 88% в нелекувани преди това случаи (всички с аномалии на TP53), като 65% от случаите постигат пълен отговор. 52 За съжаление добавянето на циклофосфамид към комбинацията не е осъществима възможност при тази подгрупа пациенти, тъй като неотдавнашно проучване фаза III, сравняващо активността на алемтузумаб във връзка с FC (FCA) с FCR в терапия от първа линия, беше затворено преждевременно поради по-висока токсичност и излишна смъртност, по-специално поради инфекции. Въпреки че пациентите с делеция на хромозома 17p бяха изключени, степента на отговор на рамото на FCA също беше разочароваща в сравнение с FCR. 53

Няколко вариации също са тествани за по-нататъшно подобряване на ефикасността на режима на FCR без съществени подобрения. FCR, комбиниран или с алемтузумаб (CFAR) 54, или с митоксантрон 55, постига по-високо качество и брой отговори, макар и за сметка на по-честата миелосупресия и инфекции.

2. Лечение от втора линия

За щастие възможностите за лечение на рецидивирал или рефрактерен ХЛЛ са се подобрили. Няма обаче стандартен подход, който да е валидиран в клинични изпитвания и все още трябва да се установи най-подходящата последователност от наличните лечения. Следователно ние предлагаме нашия подход въз основа на четирите критерия, предложени по-горе (Таблица 2).