Резюме

Значителното наддаване на тегло е страничен ефект, свързан с лечението с оланзапин при някои пациенти. Изследвахме ефикасността на високите дози флуоксетин като средство за намаляване на теглото при пациенти, които развиват ранно наддаване на тегло при лечение с оланзапин. Пациентите, които са натрупали ⩾ 3% от изходното си тегло през първите 8 седмици лечение с оланзапин (n = 31), са рандомизирани на двойно-сляпо лечение с плацебо или флуоксетин (60 mg/ден). Бяха оценени клиничните, теглото и свързаните с теглото мерки. Флуоксетин не успява да демонстрира редуциращи теглото ефекти (флуоксетинова група: изходно средно 80,5 kg, SD = 19,1, последно средно = 83,5 kg, SD = 19,8; плацебо група: изходно средно = 77,1 kg, SD = 12,1, последно средно = 78,8 kg, SD = 10,6; F = 1,3; df = 1, 18; p = 0,3). Няма диференцирани ефекти в психопатологията, екстрапирамидни странични ефекти или свързани с теглото мерки между групите плацебо и флуоксетин. Инхибиторите на обратното поемане на серотонин вероятно не са практичен вариант за противодействие на наддаването на тегло, предизвикано от атипични антипсихотици. Атипично индуцирано наддаване на тегло може да бъде резултат от механизми, различни от блокада на обратното поемане на 5НТ.

тегло

ВЪВЕДЕНИЕ

Постоянен неблагоприятен ефект на атипичните антипсихотични средства е увеличаването на теглото. Оланзапин е ефикасно антипсихотично лекарство, но подобно на други атипични агенти, оланзапин може да предизвика значително наддаване на тегло (3,5 кг за 10 седмици; Allison et al, 1999). Флуоксетин, блокер на обратното захващане на 5НТ, е ефективно аноректично средство през първите няколко месеца от лечението (Goldstein et al, 1994). Тъй като индуцираното от оланзапин наддаване на тегло може отчасти да бъде медиирано от неговите 5НТ блокиращи ефекти, ние смятахме, че флуоксетин може да се окаже особено ефективен аноректичен агент при пациенти, лекувани с оланзапин. Освен това, тъй като максималните нива на наддаване на тегло с оланзапин и загуба на тегло с флуоксетин се наблюдават между 8 и 12 седмици и при двете лечения (Kinon et al, 2001; Goldstein et al, 1994), ние предположихме, че ранното добавяне на флуоксетин може да предотврати оланзапин- индуцирано наддаване на тегло.

МЕТОДИ

Субекти

Субектите са амбулаторни пациенти от Университета на Ню Мексико - Център за здравни науки, които отговарят на следните критерии за включване: (1) DSM-IV шизофрения или шизоафективно разстройство, потвърдено с SCID DSM-IV (First et al, 1995); (2) анамнеза за частичен отговор или непоносимост към типично антипсихотично лекарство; (3) на 18–60 години. Критериите за изключване бяха: (1) неврологично разстройство или злоупотреба с активни вещества; (2) предварително лечение с оланзапин или лечение с някакъв атипичен антипсихотик през предходните 4 седмици; (3) значителни медицински проблеми; (4) използване на антидепресанти или средства за стабилизиране на настроението в рамките на предходните 6 седмици; (5) история на маниакален епизод.

Протокол

Дизайнът включваше две фази: фаза 1 (4–8 седмици), по време на което е започнат лечението с оланзапин (10 mg/ден) и пациентът е проследен седмично с цел проспективно документиране на наддаването на тегло (този период от време е избран толкова дълъг, че да идентифицира пациентите, които започват да наддават, недостигане на плато за повечето субекти); и фаза 2, по време на който пациентите, които са натрупали поне 3% над изходното тегло през 2 последователни седмици във фаза 1, са били рандомизирани на двойно сляпо лечение с флуоксетин (60 mg/ден) или плацебо в продължение на 4 месеца; тези субекти се оценяват седмично през първия месец и месечно след това. По време на цялото проучване пациентите са останали на оланзапин (5–20 mg/ден); дозировката се определя според клиничния отговор, като се допуска само една корекция от 5 mg/ден (увеличаване или намаляване) по време на фаза 2. Флуоксетин/плацебо дозата е следвала принудителна схема на титриране до 60 mg/ден през първата седмица, но е била разрешена индивидуално определени корекции (диапазон 20–60 mg/ден) за подобряване на поносимостта. Изследването е одобрено от местната IRB и субектите са предоставили писмено информирано съгласие.

Резултатни мерки и анализи

Първичната променлива на резултата е теглото, измерено ежеседмично с калибрирана болнична скала, при субекти, докато носят дрехите си, но без обувки. Процентът на телесните мазнини (измерен с анализ на биоелектричния импеданс) и 24-часовото изземване на диетата (Thompson and Byers, 1994) и активността (въпросник за физическа активност на Lipid Research Clinics, 1997) с помощта на стандартизирани въпросници бяха оценени от изследователски диетолог (KP). Клинични оценки (положителен и отрицателен график на симптомите (Kay et al, 1987), ненормална скала на неволно движение (Guy, 1976), скала на Simpson – Angus (Simpson and Angus, 1970), скала на Barnes Akathisia (Barnes, 1989) и депресия на Hamilton скала (Hamilton, 1960)) са попълнени от лекуващия изследователски психиатър. Резултатните мерки бяха анализирани с 2 (време: рандомизация, последно наблюдение) с 2 (група: плацебо, флуоксетин) смесени факториални ANOVAs с повтарящи се мерки навреме, за пациенти, които са останали във фаза 2 най-малко 1 месец.

РЕЗУЛТАТИ

Общо 53 пациенти са инициирали оланзапин и от тях 31 са изпълнили критериите за наддаване на тегло, 10 не са успели да го направят, а 12 са се оттеглили преди завършването на фаза 1. От тези 12 субекта осем не са се върнали за проследяване след първия посещение, двама бяха хоспитализирани за психотично обостряне, а един пациент почина (причина, несвързана с изследване на лекарства). От 31 рандомизирани субекта 30 са завършили поне 1 месец двойно-сляпо лечение. Лекуваните с флуоксетин (н= 15) и лекувани с плацебо (н= 15) групите не се различават значително по възраст, пол, етническа принадлежност, социално-икономически статус, шизофрения/шизоафективни диагнози, глобална оценка на функцията, индекс на телесна маса, наддаване на тегло по време на фаза 1, продължителност на фаза 1 и доза оланзапин в края на фаза 2 (виж таблица 1).

Таблица 1 показва средните стойности (SD) в началото и в края на проучването за групите, лекувани с флуоксетин и плацебо за хранителни и клинични променливи. Няма статистически значими ефекти от лечението за тегло или някоя от другите променливи. Анализ на завършилите 4-месечно проучване (флуоксетин н= 11, плацебо н= 9) също не показа никакви разлики. Флуоксетин обикновено се понася добре, без значителна промяна в симптоматиката за цялата група.

ДИСКУСИЯ

Проспективно идентифицирахме пациенти с шизофрения, които развиха ранно наддаване на тегло, докато приемахме оланзапин, и оценихме ефикасността на високи дози флуоксетин, за да предотвратим по-нататъшно наддаване при плацебо-контролиран дизайн. Няма данни за ефект на редуциране на теглото за флуоксетин: и двете групи продължават да наддават на тегло (0,8 kg/месец за флуоксетин и 0,2 kg/месец за плацебо), макар и с по-ниска скорост от преди добавянето на флуоксетин/плацебо (3,9 kg/месец за флуоксетин и 3,9 kg/месец за плацебо). Това намаляване на скоростта на индуцирано от оланзапин наддаване на тегло след първите 2 месеца от лечението е съобщено по-рано (Kinon et al, 2001). Въпреки че размерът на извадката ни беше малък, това е малко вероятно да обясни нашите отрицателни констатации, тъй като групата, лекувана с флуоксетин, придоби малко повече тегло от групата, лекувана с плацебо (3 срещу 1,7 кг, съответно).

Аноректичният ефект на високите дози флуоксетин (60 mg/ден) е демонстриран при клинично затлъстели, непсихиатрични амбулаторни пациенти (Goldstein et al, 1994). В това проучване скоростта на загуба на тегло за групата, лекувана с флуоксетин, се изравнява на 12–20 седмици със средна загуба от 5 kg (плацебо = 2 kg). Нашите отрицателни открития могат да бъдат свързани с разликата в изследваните популации. Дозата на флуоксетин, която използвахме (средна стойност = 56 mg/ден, SD = 11) и продължителността на лечението (14,4 седмици, SD = 11,8) бяха сравними с по-ранното проучване. В проучване на шизофренични амбулаторни пациенти с наднормено тегло, лекувани хронично с типични антипсихотици, D -фенфлураминът, друг инхибитор на обратното поемане на 5НТ, има ограничен ефект в 12-седмично плацебо контролирано проучване: групата, лекувана с D -фенфлурамин, има по-голяма седмична скорост на тегло загуба от плацебо групата, но двете групи не се различават по абсолютна загуба на тегло (Goodall et al, 1988). Наскоро едновременното приложение на флуоксетин (20 mg/ден) с оланзапин (10 mg/ден) също се оказа неефективно за предотвратяване на наддаване на тегло при шизофрения от първи епизод (Poyurovsky et al, 2002).

В заключение, блокерите на обратното поемане на серотонин вероятно не са практичен вариант за противодействие на наддаването на тегло, предизвикано от атипични антипсихотици. Атипично индуцирано наддаване на тегло може да бъде резултат от механизми, различни от 5НТ блокада (като антихистаминергични свойства). Профилите на наддаване на тегло на различните нетипични (Allison et al, 1999) не са свързани със серотонинергичните блокиращи свойства на лекарствата (Pickar, 1995). Например зипразодон и рисперидон, и двата мощни 5НТ блокера са по-малко склонни да причинят увеличаване на теглото, отколкото лекарства с по-малък афинитет към 5НТ, като оланзапин и клозапин. Стратегии за предотвратяване и намаляване на наддаването на тегло сред хронично психично болните са много необходими.

Препратки

Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC и др (1999). Индуцирано от антипсихотици наддаване на тегло: цялостен синтез на изследване. Am J Психиатрия 156: 1686–1696.

Barnes TR (1989). Рейтингова скала за индуцирана от наркотици акатизия. Br J Психиатрия 154: 672–676.

First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW (1995). Структурирано клинично интервю за DSM-IV разстройства на ос I, издание за пациент (SCID-P), версия. Нюйоркски държавен психиатричен институт, Биометрични изследвания: Ню Йорк.

Goldstein D, Rampey A, Enas G, Potvin J, Fludzinski L, Levine L (1994). Флуоксетин: рандомизирано клинично изпитване за лечение на затлъстяване. Int J Obes Relat Metab Disord 18.: 129–135.

Goodall E, Oxtoby C, Richards R, Watkinson G, Brown D, Silverston T (1988). Клинично изпитване на ефикасността и приемливостта на d-фенфлурамин при лечението на невролептично индуцирано затлъстяване. Br J Психиатрия 153: 203–208.

Гай У (1976). ECDEU Ръководство за оценка на психофармакологията: Публикация ADM 76-338. Министерство на здравеопазването, образованието и благосъстоянието на САЩ: Вашингтон, окръг Колумбия. стр. 534–537.

Хамилтън М (1960). Рейтингова скала за депресия. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23.: 56–62.

Kay SR, Fiszbein A, Opler LA (1987). Скалата на положителния и отрицателния синдром (PANSS) за шизофрения. Шизофрен бик 13: 261–276.

Kinon BJ, Basson BR, Gilmore JA, Tollefson GD (2001). Дългосрочно лечение с оланзапин: промяна на теглото и свързани с теглото здравословни фактори при шизофрения. J Clin Психиатрия 62: 92–100.

Липидни изследователски клиники Въпросник за физическа активност (1997). Спортно упражнение Med Sci 2: S59–61.

Pickar D (1995). Перспективи за фармакотерапия при шизофрения. Лансет 345: 557–561.

Poyurovsky M, Pashinian A, Gil-Ad I, Maayan R, Schneidman M, Fuchs C и др (2002). Индуцирано от оланзапин наддаване на тегло при пациенти с първи епизод шизофрения: двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване на добавяне на флуоксетин. Am J Психиатрия 159: 1058–1060.

Симпсън GM, Angus JW (1970). Рейтингова скала за екстрапирамидни странични ефекти. Acta Psychiatr Scand 212(Suppl): 11–19.

Thompson FE, Byers T (1994). Наръчник с ресурси за оценка на диетата. J Хранене 124: 11S.