Изследователска статия том 3 брой 1

лекарства

Кевин Тран,

Проверете Captcha

Съжаляваме за неудобството: предприемаме мерки за предотвратяване на измамни подавания на формуляри от екстрактори и обхождане на страници. Моля, въведете правилната дума на Captcha, за да видите имейл идентификатор.

Total Diet Research Center, САЩ

Кореспонденция: Робърт Е Смит, Център за общо диетично изследване, FDA, САЩ, тел. 9137522473, факс 9137522122

Получено: 29 юни 2015 г. | Публикувано: 9 септември 2015 г.

Цитат: Tran K, Richards K, Smith RE. Лекарства с рецепта и хранителни добавки за отслабване. Adv Obes Управление на теглото. 2015; 3 (1): 159-165. DOI: 10.15406/aowmc.2015.03.00045

Ключови думи: Орлистат, фентермин, топирамат, лоркасерин, лираглутид, хранителни добавки, екстракт от зелен чай, 1,3-диметиламиламин, DMAA, 3,4-метилендиокси-метамфетамин (MDMA)

5-НТ, 5-хидрокситриптамин; ИТМ, индекс на телесна маса; DMAA, 1,3-диметиламиламин; DMBA, 1,3-диметилбутиламин; ДНК, дезоксирибонуклеинова киселина; DPP-4, дипептидил пептидаза-4; EGCG, епигалокатехин-3-галат; FDA, администриране на храни и лекарства; MDMA, 3,4-метилендиокси-метамфетамин; ESI, йонизация с електроспрей; ESI-MS/MS, йонизация с електроспрей, свързана с масова спектрометрия, при която човек придобива масовия спектър на масов спектър; LC, течна хроматография; LC-MS, течна хроматография, свързана с мас спектрометрия; MS, масспектрометрия; ЯМР, ядрено-магнитен резонанс; PCP, 1- (1-фенил циклохексил) пиперидин; рДНК, рекомбинантна ДНК; SERS, разсейване на повърхността на раман; TLC, тънкослойна хроматография; UV, ултравиолетова; ДЛП, добри лабораторни практики; cGMP, настоящи добри производствени практики; HPLC, високоефективна течна хроматография

И така, жалко е, че много хора се разочароват, когато свалят само няколко килограма, защото дори умерената загуба на тегло чрез консултации, диета и упражнения може да намали честотата на заболяването с 40-60% за 3-4 години. 5 Още по-жалко е за хората, които не са доволни от умерена загуба на тегло, когато решат да приемат хранителни добавки, които могат да съдържат наркотици или лекарства, отпускани по лекарско предписание, които някога са били одобрени от FDA и регулаторните агенции на други държави, но са били изтеглени от пазара поради вредни и понякога смъртоносни странични ефекти. 6-14 Освен това в някои добавки са открити смъртоносни наркотици като кокаин, кодеин, кетамин, 3,4-метилендиокси-метамфетамин (MDMA), метаквалон и 1- (1-фенил циклохексил) пиперидин (PCP). 11,15 Дори онези добавки, които съдържат само естествени съставки като кората на растението йохимбе (Pausinystalia johimbe) 16 или изсушените незрели плодове от горчив портокал (Citrus aurantium L.) 17, могат да бъдат токсични. Така че е важно обществеността да бъде добре образована относно стойността на загубата само на няколко килограма и избягването на потенциално токсични хранителни добавки.

Дори обикновено съвсем здравословните съставки в зеления чай могат да бъдат токсични, когато се консумират в твърде висока доза като екстракти от зелен чай, 18-23, въпреки че може да е доста здравословен при умерени дози. Кофеинът също може да бъде токсичен при високи дози, така че някои екстракти от зелен чай са без кофеин. 26 Обикновено е безопасно, когато се консумира умерено (500 mg или по-малко дневно) и дори може да предпази от някои заболявания, включително болестта на Паркинсон. 27 Въпреки това, той може да бъде токсичен при дози над 10 грама на ден за възрастни. Въпреки че енергийните напитки съдържат много по-малко от това, те все пак могат да бъдат доста вредни - особено за деца и юноши. 28 В допълнение, кофеинът е антагонист на аденозиновите рецептори. Това е важно, тъй като в клиничните изпитвания има няколко лекарства, насочени към аденозиновите рецептори. Тоест, и четирите вида аденозинови рецептори са повишени при автоимунни заболявания и рак, така че те се изследват като терапевтични цели. Така че в тези проучвания ще бъде важно да се определят ефектите от консумацията на кофеин върху ефикасността на тези лекарства. 29

Фенолните съединения (особено епигалокатехин-3-галат, EGCG) в зеления чай могат да помогнат за предотвратяване на рак, когато се консумират умерено. 26,30 Американската FDA одобри локален мехлем (синекатехини 15%, Verege®) за лечение на външни генитални и перианални брадавици, причинени от човешкия папиломен вирус. Активните съставки са катехини, които се извличат от зеления чай. Те са имуномодулатори, които инхибират основните вирусни функции. Също така, метаанализите на предишни публикации установяват, че относително високата консумация на зелен чай е свързана съответно с 20% и 18% намаляване на риска от рак на гърдата и колоректален рак. В проспективно кохортно проучване на> 40000 възрастни японци е установено, че зеленият чай е обратно свързан със сърдечно-съдовата смъртност. Освен това участниците, консумирали повече от пет чаши (около 237 мл) на ден, са имали значително намалена честота на инсулт. 31

От друга страна, консултирането, диетата и упражненията са съществени части от успешните програми за отслабване. 39 Въпреки това може да бъде доста трудно да се запази теглото на разстояние след загубата му. 40 И така, сега има лекарства с рецепта, които могат да се използват за поддържане на загуба на тегло. 40-44 Някои от тях имат допълнителни ползи за здравето. В настоящия преглед ще бъдат изброени лекарства, които са изтеглени от пазара, но все още се използват в хранителни добавки. Също така ще бъдат описани аналитични методи, които могат да бъдат използвани, за да се види дали присъстват прелюбодействащи вещества и токсини. И накрая, лекарствата с рецепта, които вече се предлагат, орлистат, фентермин плюс топирамат с удължено освобождаване (Qsymia®), лоркасерин (BELVIQ®), налтрексон плюс бупропион (Contrave®) и лираглутид (Saxenda®), ще бъдат прегледани.

Този преглед се основава на информация, която е докладвана в научната литература и уебсайтовете на FDA. Описаните статии са намерени с помощта на търсачки като Google Scholar, PubMed и Science Direct, както и препратки, цитирани в публикувани статии. Термините за търсене включват „добавки за отслабване“, „токсичност“, „екстракт от зелен чай“, „орлистан“, „локасерин“, „налтрексон“, „бупропион“ и „лираглутид“. Заглавията и резюметата бяха прожектирани за възможно включване в този преглед. Пълните текстове и списъци с препратки също бяха прегледани, за да се получи повече информация.

Наркотиците изтеглят пазара

Леченията за затлъстяване в миналото са имали ограничен успех. Тиреоидните хормони са били използвани още през 1893 г., но прекомерната употреба е причинила няколко токсичности. 45 Амфетамините стават популярни през 30-те години на миналия век, защото потискат апетита и увеличават енергийните разходи, но са пристрастяващи и токсични. 1 Те повишават активността на допамин, норадреналин и серотонин в ЦНС. Всъщност на японските и германските войници през Втората световна война бяха дадени амфетамини, които ги държаха будни, правеха ги агресивни и ги предпазваха от глад. Германците си спомниха опита си от Първата световна война, когато липсата на храна на вътрешния фронт доведе до масови протести, бунтове и евентуално поражение. В края на 30-те години беше установено, че амфетамините могат да бъдат произвеждани и транспортирани много по-лесно от храната и те потискат апетита. Също така, Адолф Хитлер получава интравенозни дози метамфетамин. Това е едно от най-смъртоносните и пристрастяващи наркотици, познати. 1 Лекарства, подобни на амфетамини (фентермин и диетилпропион), бяха одобрени за краткосрочна употреба. 46 Те стимулират освобождаването на допамин и норепинефрин, но могат да имат сериозни странични ефекти.

Лекарства, различни от амфетамини, също могат да бъдат проблематични. 1 Предполагаемо „естествено“ лекарство, ефедрин, е причинило смърт поради инфаркти. За известно време беше премахнат от пазара, но сега е широко достъпен. Сибутраминът е инхибитор на обратното захващане на норадреналин, серотонин и допамин, който някога е бил наличен, но е оттеглен поради кардиотоксичност и повишена честота на инсулт. По подобен начин римонабантът блокира канабиноид-1 рецептора, но е изтеглен поради излишната токсичност. 1

Две ефективни и широко използвани лекарства, фенфлурамин и дексфенфлурамин, бяха изтеглени от пазара поради кардиотоксичност. 1,40,47 Те са неселективни серотонинергични агонисти, които помагат да се медиира ситостта. 42 Други някога обещаващи лекарства за отслабване, оттеглени поради токсични странични ефекти, включват аминорекс и фенилпропаноламин. 43 Така че са разработени аналитични методи за анализ на хранителни добавки за наличието на тези забранени лекарства, както и лаксативи, наркотици, кофеин, анаболни стероиди, статини и дори законни, одобрени от FDA лекарства за отслабване в добавки, чиито етикети не включете ги в техните списъци със съставки. Лекарствата, изтеглени от пазара, са обобщени в таблица 1.

Лекарство

Заключение

Справка

Пристрастяваща и токсична

Причинени смъртни случаи поради инфаркти

Изтеглено от пазара

Изтеглено от пазара

Изтеглено от пазара поради кардиотоксичност.

Изтеглено от пазара поради кардиотоксичност.

Изтеглено от пазара поради токсични странични ефекти

Изтеглено от пазара поради токсични странични ефекти

маса 1 Обобщение на лекарствата, изтеглени от пазара

Аналитични методи

Въпреки това, HPLC, UPLC и TLC с UV или SERS откриване могат да идентифицират само известни съединения като 1,3-диметиламиламин (DMAA), което наскоро беше забранено от FDA. 52 При анализите е използван DMMA стандарт. 52 За първи път е одобрен през 1948 г. като назален деконгестант, но е изтеглен от американския пазар преди повече от 40 години. 52,53 Той е въведен отново през 2006 г. като хранителна добавка и се продава в спортни добавки и добавки за отслабване с над 100 милиона долара продажби само през 2010 година. 53 Въпреки това опасенията относно неговите токсични странични ефекти накараха регулаторните агенции в САЩ, Великобритания, Холандия, Бразилия и другаде да забранят или принудят производителите да премахнат DMAA от добавки. 52 И така, безскрупулни доставчици започнаха да продават добавки, които съдържат синтетичен аналог, 1,3-диметилбутиламин (DMBA), който беше идентифициран чрез течна хроматография с ултрависока производителност (UHPLC), свързана с мас спектрометрия (UPLC-MS). 52

И така, областите (интеграли) на сигналите, дължащи се на четирите различни водорода в кофеина, ще бъдат почти идентични и ще имат химически отмествания от 3,30, 3,36, 3,72 и 7,98 ppm. 59 От друга страна, двете –СН3 групи (шест водорода) и една –СН2- група в β-хидрокси-β-метил бутират ще генерират сигнали, чиито интеграли са в съотношение 3: 1. Химичните промени ще зависят от рН и разтворителя, като калциевата сол на β-хидрокси-β-метил бутират в D2O е различна от тази на β-хидрокси-β-метил маслената киселина в CDCl3. И така, беше разработен метод, при който хранителните добавки първо се екстрахират с етанол и след това се смесват с вода и D2O във фосфатен буфер при рН 7,4. 59 Тъй като нормалният стандарт за определяне на 0,00ppm (триметилсилан, TMS) не е разтворим във вода, 0,1% 3- (триметилсилил) -пропионова киселина-d4 (TSP) беше включена в сместа и тя беше използвана за задаване на скалата на химичното отместване и като вътрешен стандарт за полуколичествен анализ. Отчетени са химични промени, които могат да се използват за идентифициране на 53 различни съединения. 59 Впоследствие резултатите от количественото определяне на девет от тези съединения в хранителни добавки бяха сравнени за метода, който използва TSP спрямо стандартите за калибриране. 60 Резултатите бяха доста близки един до друг. 60 Освен това, 1H-NMR е по-бърз метод от LC-MS/MS. 60

Настоящи лекарства с рецепта

Има пет лекарства, които са одобрени от FDA за отслабване като допълнение към диети с намалена калория и физическа активност. Те са орлистат (Xenical® или Alli, когато се продават без рецепта), лоркасерин (BELVIQ®), фентермин плюс топирамат с удължено освобождаване (Qsymia®), налтрексон плюс бупропион (Contrave®) и лираглутид (Saxenda®). За разлика от хранителните добавки, всички те са разработени в изследователски програми, проведени чрез добри лабораторни практики (GLP) и произведени от съвременните добри производствени практики (cGMP). И така, доказано е, че те са безопасни и ефективни. Освен това всяка стъпка от производствения процес се наблюдава и документира, за да се гарантира чистотата на лекарствата. И накрая, се изисква мониторинг след пускане на пазара на потенциални нежелани странични ефекти.

Орлистат е хидрогенирано производно на липстатин, липазен инхибитор, който се използва за лечение на дислипидемия. 37 Чрез инхибиране на хидролизата на мастни ацилни групи в триглицеридите, орлистат намалява количеството свободни мастни киселини, поети от червата. 37 Основните странични ефекти (диария и метеоризъм) се дължат на увеличеното количество неразградени мазнини. 37 След излизането на сибутрамин от пазара, орлистатът е единственото одобрено от FDA лекарство за отслабване. 41 До 2012 г. обаче FDA одобри още две лекарства за отслабване: лоркасерин (BELVIQ®) и фентермин плюс топирамат с удължено освобождаване (Qsymia®). 43 Тогава, през 2014 г., комбинацията от бупропион и налтрексон (Contrave®) в капсули с удължено освобождаване също беше одобрена от FDA. 61 И накрая, през декември 2014 г., FDA одобри лираглутид (Saxenda®). 62

Lorcaserin е 5-HT2C рецепторен агонист, който е открит след извършване на анализ на структурно-активната връзка (SAR) на набор от съединения, които съдържат структурен мотив на 3-беназепин. 63 Това е бициклична система, която се основава на структурата на арилетиламин, която е в серотонина, известен също като 5-хидрокситриптамин (5-НТ) и други агонисти. Вътремолекулната реакция на Хек беше проведена върху поредица от лесно достъпни заместени фенетиламини за синтезиране на различните съединения. 63 Активирани 5-HT2C рецептори намаляват приема на храна чрез проопиомеланокортиновата система на невроните. 64 В клинично изпитване 47,5% от субектите, получавали 10 mg лоркасерин веднъж дневно, губят 5% или повече от телесното си тегло. Всички те също преминаха през консултации за диета и упражнения. За разлика от неселективните 5-НТ агонисти, фенфлурамин и дексфенфлурамин, лоркасерин не причинява валвулопатия или други сериозни странични ефекти. 64

Qsymia® е капсула с удължено освобождаване, която съдържа относително ниска доза фентермин и топирамат. 43 Той е одобрен за управление на теглото при хора с поне една съпътстваща заболеваемост (като хипертония) и с индекс на телесна маса (ИТМ) ≥27kg/m 2 и загуба на тегло за тези с BMI≥30 kg/m 2. Както бе споменато по-рано, фентерминът е селективен 5-HT2C агонист. Тоест, той предотвратява свързването на 5-НТ с 5-НТ2С рецептора, но не засяга свързването му с други 5-НТ рецептори. Топираматът е антиконвулсант, който за първи път е синтезиран в опит да открие добри инхибитори на важен ензим в глюконеогенезата, фруктоза-1,6-дифосфат. 65 Това не беше добър инхибитор, но структурата му включва О-сулфаматна част, която прилича на сулфонамида в други антиконвулсанти, които вече бяха известни. И така, той беше тестван в животински модел и се справи толкова добре, че в крайна сметка получи одобрение от FDA.

Liraglutide е най-скоро одобреното от FDA лекарство за контрол на теглото. 67 Той вече е одобрен в дози до 1,8 mg за лечение на диабет тип 2. 68 Клинично проучване показа, че дози до 3,0 mg на ден са безопасни и ефективни, когато се прилагат като допълнение към диетата и упражненията на лица, които са били със затлъстяване, но не са имали диабет тип 2. 68 Това не само помага на субектите да поддържат средна загуба на тегло от 7,8 кг за две години, но също така води до намаляване на телесните мазнини (15,4%). Освен това двугодишното разпространение на преддиабет и метаболитен синдром намалява съответно с 52 и 59%. Кръвното налягане и дислипидемията също намаляват. 68 Това е последвано от фаза III клинично изпитване, което потвърждава безопасността и ефикасността на лираглутид. 69 Съвсем наскоро беше показано, че лоркасерин може да намали тежестта на сънната апнея, както и телесното тегло при възрастни със затлъстяване. 70 Може също така да подобри сърдечно-съдовите рискови фактори. 71