От Отдела за сърдечно-съдови науки, Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта, Бетесда, Мериленд.

медицина

На 22 февруари 2012 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) свика панел за съвет относно предложеното лекарство за затлъстяване, наречено „Qnexa“. Qnexa, произведена от Vivus Inc., е комбинация от фентермин, който вече е одобрен като диетичен супресант, и топирамат, антисептично средство. Клиничните проучвания демонстрират, че Qnexa може да доведе до 10% загуба на тегло при затлъстели възрастни, но през 2010 г. панел на FDA препоръча да не се одобрява поради съображения за безопасност. Сега, на 22 февруари, Vivus беше готов да отговори на 2 основни притеснения за безопасността: повишен тератогенен риск за цепнатина на устната и палитрата и повишен риск от сърдечно-съдови събития, произтичащи от повишаване на сърдечната честота. След преглед на документите и изслушване на редица презентации, 20 членове на FDA гласуваха за одобрение и 2 гласуваха против. Бях 1 от 2 (1).

Ако се замислим върху историята на лекарствата за затлъстяване, видяхме много лимони. Ефедрата, фен-фенът, фенилпропаноламинът и сибутраминът трябваше да бъдат изтеглени от пазара поради сърдечно-съдова токсичност. Rimonabant е одобрен за продажба в Европа, но никога не е одобрен в САЩ поради тежки психиатрични странични ефекти. По това време Xenical е единственото лекарство, което е одобрено от FDA за затлъстяване и употребата му е ограничена от дискомфорт в корема и стеаторея. Защо толкова много лимони? А какво ще кажете за Qnexa? Дали е поредният лимон, или прасковата, която всички искаме?

На 22 февруари Vivus представи обширен документ, който включва своите синтези на сърдечно-съдови данни на панела на FDA (3). Компанията отбеляза, че лекарството увеличава сърдечната честота с умерена степен, като същевременно подобрява други сърдечно-съдови биомаркери, включително кръвно налягане и високочувствителен С-реактивен протеин. От 2581 пациенти, включени в спонсорираните от компанията проучвания за „набор от безопасност“, които са разпределени на случаен принцип на Qnexa, 6 са имали инфаркт на миокарда и 1 е имал инсулт, докато сред 1742 пациенти, назначени на плацебо, 1 е починал от сърдечен арест извън болницата и 4 имаше инсулти. Въз основа на тези 12 основни неблагоприятни сърдечно-съдови събития, компанията отчита съотношение на риск от 0,84 с диапазон на достоверност от 0,26 до 2,64 (3). Компанията пише, „Като се има предвид общото отсъствие на излишни големи неблагоприятни сърдечно-съдови събития при субекти в тази програма, които са били лекувани с Qnexa, липсата на пряка връзка между основните неблагоприятни сърдечно-съдови събития и промени в сърдечната честота и благоприятните ефекти на Qnexa в моделите на сърдечно-съдов риск, които включват сърдечна честота, не изглежда, че малкото повишаване на сърдечната честота, наблюдавано при лечение с Qnexa, може да бъде свързано с повишен риск от големи сърдечно-съдови събития “(3).

Не се съгласих с аргумента, че е невъзможно да се направят някакви заключения относно клиничните сърдечно-съдови ефекти на Qnexa въз основа на малка извадка от само 12 събития и диапазон на доверие, който се простира от 80% защита до почти 3-кратно увеличение на риска. Вярвам, че ако обществеността трябваше да „купи“ Qnexa след одобрение от FDA, това би рискувало за тежки, дори фатални последици от друга диета лимон. Защо?

Това ме отвежда до втората класическа публикация от 70-те години на миналия век, а именно описанието на Тверски и Канеман за пристрастия и евристика, които водят до неподходящи заключения (4). Хората имат „илюзия за валидност“, мислейки, че 1 резултат е „представителен“ за това, което всъщност ги интересува. В клиничните изследвания ние наричаме този проблем „прекомерна зависимост от сурогати“. Виждали сме многобройни примери за неуспешни сурогати, случаи, в които лекарствата изглежда са вършили добри неща (като намаляват кръвната захар, повишават холестерола на липопротеините с висока плътност и подобряват фракцията на изтласкване на лявата камера), но след стриктно тестване в опити с голям брой тежки клинични събития, се оказват опасни. Не можем да предположим, че само защото лекарството намалява теглото и подобрява някои биомаркери, че ще бъде безопасно, камо ли полезно.

Tversky и Kahneman също описват „нечувствителност към предходната вероятност от резултати“, в която хората не вземат правилно предвид предишните данни, докато се опитват да интерпретират нови данни. В клиничните изследвания ние наричаме този неуспех да се използва „байесово мислене“. Знаем, че повишената сърдечна честота може да отразява неблагоприятните ефекти върху автономната нервна система, които могат да увеличат риска от фатални аритмии (5). Също така знаем, че предишните лекарства за затлъстяване намаляват теглото на цената на неприемливи странични ефекти. Вземайки предвид историята, трябва да се притесняваме от предложеното лекарство за затлъстяване, което увеличава сърдечната честота, особено като се има предвид, че може да се използва при десетки милиони хора, много от които вече са обременени със сърдечно-съдови рискови фактори.

И накрая, Тверски и Канеман описаха „нечувствителност към размера на извадката“. Хората предполагат, че наблюденията, наблюдавани в малки проби, автоматично се превеждат, за да коригират изводите за общата Вселена. Не можем да предположим, че липсата на излишни сърдечно-съдови събития в малки проучвания - опити, които са дали само 12 събития - означава, че можем уверено да заключим, че Qnexa е в безопасност. В съвременни биостатистически термини ние изразяваме тази несигурност с доверителния интервал.

Каква е информационната асиметрия? Потребителите и наистина много лекари не са в състояние да преценят стойността на предложеното лекарство за затлъстяване, тъй като не оценяват проблемите със сурогатите, важността на предишните вероятности и екстремните несигурности, присъщи на малък брой. Производителите и FDA са наясно с тези проблеми (или поне би трябвало да бъдат), но нямат добър начин да общуват с повечето лекари и пациенти, които са ограничени от статистическа изчислимост (6–9). Резултатът е, че при липса на строг надзор на FDA, ние прекратяваме с лекарства за затлъстяване, които намаляват теглото, но увеличават сърдечно-съдовия риск.

И така, какво да правя? Можем да разрешим асиметрията на информацията, като настояваме за мащаб, предварително одобрение сърдечно-съдови резултати при Qnexa. Би било твърде рисковано да се разчита на наблюдение след одобрение или да се надяваме, че строг процес може да бъде проведен своевременно. Ако Qnexa предотвратява сърдечно-съдови събития или поне не увеличава риска за тях, в предварително одобрение, тогава всички ще знаем, че имаме прасковата, която чакахме.