1 Катедра по хепатобилиарна хирургия, Нанкин Drum Tower Hospital Клиничен колеж на Медицинския университет в Нанкин, Нанкин, Китай

чернодробни

2 Катедра по хепатобилиарна хирургия, Асоциирана болница за барабанни кули на Медицинското училище в Университета Нанкин, Нанкин, Китай

Резюме

Черният дроб е основният метаболитен орган в тялото, особено при липометаболизъм и гликометаболизъм. Нарушенията на въглехидратите и мазнините могат да доведат до инсулинова резистентност в черния дроб. Метаболитният дисбаланс може дори да доведе до животозастрашаващи състояния. Следователно е от съществено значение да се поддържа нормалната метаболитна функция на черния дроб. Когато черният дроб е в патологично състояние, хомеостазата на метаболизма на черния дроб се уврежда и метаболитните нарушения допълнително ще влошат чернодробните заболявания. Следователно е от съществено значение да се определи връзката между чернодробните заболявания и метаболитните нарушения. Тук разглеждаме много доказателства, че чернодробните заболявания са тясно свързани с липометаболизма и гликометаболизма. Въпреки че нарушението на метаболизма в черния дроб се причинява от различни чернодробни заболявания, нарушаването на метаболитния баланс се определя от промените в състоянието на черния дроб. Ние обсъждаме връзката между чернодробните заболявания и метаболитните промени, очертаваме процеса на това как метаболитните промени се регулират от чернодробни заболявания и описваме ролята, която метаболитните промени играят в процеса и прогнозата на чернодробното заболяване.

1. Въведение

Черният дроб е най-големият орган в тялото и главно регулира въглехидратния и липидния метаболизъм. Ненормалният метаболизъм на въглехидратите и мазнините, дължащ се на дисбаланс в чернодробния метаболизъм, може да доведе до инсулинова резистентност в чувствителни към инсулин тъкани като черния дроб. Дисбаланс в чернодробния метаболизъм може да е резултат от заболяването, което причинява чернодробна дисфункция. Няколко метаболити на въглехидрати и мазнини могат дори да доведат до животозастрашаващи състояния. В резултат на това е от съществено значение да се поддържа нормалната метаболитна функция на черния дроб.

2. Метаболизъм на основните вещества в черния дроб

2.1. Липометаболизъм

Важна функция на черния дроб е липидният метаболизъм. Приемът на липиди, естерификацията, окисляването и секрецията на мастни киселини се осъществяват в хепатоцитите. Триглицеридите се доставят в черния дроб за липиден метаболизъм и се абсорбират от чернодробните клетки, което се регулира от LDL (липопротеини с ниска плътност) рецептори и LRP (LDL рецептор-свързани протеини) [1, 2]. Излишните въглехидрати могат да се трансформират в липиди в черния дроб под регулацията на транскрипционни фактори като SREBP1, ChREBP и LXR, което се нарича път на синтеза на ново мастни киселини [3].

Когато хомеостазата на чернодробния липиден метаболизъм е увредена, триглицеридите се натрупват патологично в чернодробните клетки поради повишаване на синтеза на триглицериди, намалено разпадане на липидните капки и нарушена секреторна функция на триглицеридите и много LDL (VLDL) [4]. Дисрегулирането на хомеостазата на чернодробния липиден метаболизъм в крайна сметка ще доведе до затлъстяване на черния дроб. Механизмът, участващ в прогресирането на неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) до неалкохолен стеатохепатит (NASH), чернодробна фиброза, чернодробна цироза и рак на черния дроб, все още не е ясен. Ekstedt M и Angulo P установяват, че фиброзата допринася за развитието на хронично чернодробно заболяване при пациенти с NAFLD [5, 6]. Въпреки че чернодробната фиброза се дължи на прекомерно активиране на чернодробни звездни клетки (HSC), процесът се регулира от липидния метаболизъм [7, 8]. Ето защо е от решаващо значение да се поддържа нормална хомеостаза на липидния метаболизъм за здравословната биологична функция на черния дроб.

2.2. Гликометаболизъм

Черният дроб също играе значителна роля в метаболизма на захарта, който е отговорен за образуването и съхранението на глюкоза. След консумацията на храна, метаболизмът на глюкозата в черния дроб води до бърза трансформация от синтеза на глюкоза до съхранение на глюкоза и се регулира от инсулин, ключов регулатор [9]. Инсулинът допринася за съхранението на глюкоза, като активира гликоген синтазата, която медиира синтеза на чернодробен гликоген. Когато секрецията на инсулин е недостатъчна, синтезът на чернодробния гликоген се инхибира. Това се илюстрира от синтеза на чернодробен гликоген при пациенти с диабет тип 1 и нормална диета, която е само 1/3 от тази при здрави индивиди [10]. Биологичната функция на инсулина зависи от координирането на вътреклетъчните сигнални пътища. Инсулинът може да активира IRTK (инсулинов рецептор тирозин киназа), който медиира фосфорилирането на АТФ, за да стимулира метаболизма на глюкозата заедно с PDK1 и mTORC2. Инсулинът може също така да регулира свързаните с гликоген ензими и да дезактивира гликоген синтазата киназа, което намалява производството на глюкоза в черния дроб.

2.3. Връзката между метаболизма на глюкозата и метаболизма на липидите

Когато черният дроб е в патологично състояние, хомеостазата на метаболизма на черния дроб се уврежда и метаболитните нарушения допълнително ще влошат чернодробните заболявания. Следователно е от съществено значение да се определи връзката между чернодробните заболявания и метаболитните нарушения.

3. Основни чернодробни заболявания

3.1. Чернодробна стеатоза

В допълнение към липотоксичността, в патогенезата на NASH участва и „глюкозна токсичност“, причинена от нарушения на метаболизма на глюкозата. Излишните въглехидрати активират пътя на синтеза на мазнини, който се регулира от ацетил-КоА карбоксилаза, SCD-1 и синтаза на мастни киселини, за да влоши чернодробната стеатоза. Фруктозата може да увеличи експресията на CD36 и е свързана с протеини, свързани с ново липиден синтез, като ChREBP за насърчаване на липидния синтез [25]. Излишъкът от глюкоза и фруктоза може директно да регулира експресията на ChREBP и SREBP1c. В допълнение, фруктозата може също така да подобри гена за синтез на мазнини надолу по веригата, за да насърчи натрупването на липиди. Softic S потвърждава, че чернодробната стеатоза при мишки се влошава след инхибиране на метаболизма на фруктозата. Честотата на чернодробна стеатоза също се е увеличила значително при хора с нарушения на метаболизма на фруктозата [26].

3.2. Чернодробна фиброза
3.3. Хепатоцелуларен карцином
3.4. Остра чернодробна недостатъчност

4. Заключения

Черният дроб е важен метаболитен орган. Чернодробните аномалии засягат метаболитната хомеостаза и метаболитите от своя страна могат да играят защитна или утежняваща роля в болния черен дроб. С оглед на сложната връзка между черния дроб и метаболизма, има голям потенциал за лечение на специфични чернодробни заболявания с целенасочена метаболитна терапия. Очаква се това лечение да забави или дори да излекува болестта и има значителна клинична стойност.

Съкращения

LDL:Липопротеин с ниска плътност
LRP:Свързани с LDL рецептори протеини
SREBP1:Протеини, свързващи регулаторния елемент на стерола 1
ChREBP:Въглехидратен елемент, свързващ елемент, свързващ протеин
LXR:Чернодробен Х рецептор
VLDL:Липопротеин с много ниска плътност
NAFLD:Безалкохолна мастна чернодробна болест
NASH:Безалкохолен стеатохепатит
HSC:Чернодробни звездни клетки
IRTK:Инсулинов рецептор тирозин киназа
ATP:Аденозин трифосфат
PDK1:Фосфоинозитид-зависима киназа 1
mTORC2:mTOR Комплекс 2
PKC:Протеин киназа С
HCC:Хепатоцелуларен карцином
TNF-α:Фактор на туморна некроза-α
ROS:Реактивни кислородни видове
SCD-1:Stearoyl-CoA десатураза 1
CD36:Транслоказа на мастна киселина
SREBP1c:Стерилни регулаторни елементи, свързващи протеини 1в
HSC:Чернодробни звездни клетки
ECM:Извънклетъчен матрикс
RAB18:Ras-свързан протеин Rab-18
PPAR:Рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор
BMP6:Костен морфогенетичен протеин 6
CCL2:Хемокин CCL2
MCP-1:Моноцитен хемоаттрактант протеин-1
TGF-β:Трансформиращ растежен фактор-β
PDGF:Получен тромбоцитен растежен фактор
IL-1:Интерлевкин-1
TNF:Фактор на туморна некроза
αSMA:α актин на гладката мускулатура
HBV:Вирус на хепатит В
HCV:Вирус на хепатит С
ЯК:Янус киназа 1
СТАТИСТИКА:Преобразуватели на сигнали и активатори на транскрипция
ERK:Киназа, регулирана от извънклетъчния сигнал
AMPK:Аденозин монофосфат активиран протеин киназа
mTOR:Цел на рапамицин при бозайници
SASP:Секреционен фенотип, свързан със стареенето
IL-6:Интерлевкин-6
TNFR1:Рецептор за туморен некротичен фактор 1
IKKβ:АзκВ киназа β
NF-κБ:Ядрен фактор-κБ.
IGF-1:Инсулинов растежен фактор 1
HbA1C:Гликозилиран хемоглобин А1С
IGFR:Инсулиноподобен фактор за растежен фактор
JNK:c-Jun N-терминална киназа
ОПЕРАЦИОННА СИСТЕМА:Оксидативен стрес.

Конфликт на интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.

Приноси на авторите

Хао-ран Динг и Дзин-лин Уанг са дали съществен, пряк и интелектуален принос в работата. По същото време Hao-zhen Ren и Xiao-lei Shi участваха в проектирането на изследването, изготвянето и писането на ръкописа и го одобряваха за изпращане. Хао-ран Динг и Дзин-лин Уанг допринесоха еднакво за тази работа.

Благодарности

Авторите биха искали да признаят за техническата помощ, предоставена от персонала на Катедрата по хепатобилиарна хирургия, Асоциираната болница за барабанни кули на Медицинското училище в Нанкин, Нанкин, Китай.

Препратки