Случаят за енергийна хомеостаза

Хомеостатичен отговор на загуба на тегло.

По подобен начин се наблюдава силна защита на запасите от телесна енергия при условия, които насърчават загубата на тегло, като увеличават енергийните разходи, а не намаляват приема, като настаняване на мишки в студена среда. За да оцелее, е необходимо значително увеличаване на енергийните разходи за поддържане на термогенезата и поддържане на основната телесна температура. Повишеното производство на топлина първоначално се случва за сметка на умереното изчерпване на телесните мазнини, но с напредването на загубата на мазнини приемът на храна се увеличава пропорционално, за да компенсира по-нататъшната загуба на запаси от телесни мазнини (10). Следователно, постепенното понижаване на температурата на околната среда предизвиква пропорционално увеличаване на енергийните разходи, които се компенсират от увеличения енергиен прием, така че да се поддържат запасите от телесни мазнини.

възпаление

Адаптивни отговори на наддаване на тегло.

Следователно, изправени пред предизвикателство за запасите от телесни мазнини в двете посоки, стабилните хомеостатични реакции стимулират връщането на телесното тегло до първоначалното му биологично защитено ниво (понякога наричано зададена точка). Ако индивидите с нормално тегло се защитават срещу експериментално предизвикани промени в телесната мастна маса в двете посоки, следва, че патогенезата на затлъстяването трябва да включва увреждане на системата за енергийна хомеостаза. Тъй като хората с наднормено тегло изглежда като цяло защитават телесната си мастна маса толкова стабилно, колкото хората с нормално тегло (14), затлъстяването изглежда не отразява провал на енергийната хомеостаза толкова, колкото биологичната защита на повишено ниво на телесна мастна маса.

Затлъстяване и енергийна хомеостаза

Важна сила на модела на хомеостазата за разбиране на патогенезата на затлъстяването е, че той предлага правдоподобно обяснение защо консервативните подходи за отслабване се провалят с времето. За да разберете как може да настъпи бавно, прогресивно увеличаване на защитеното ниво на запасите от телесни мазнини, е полезно да помислите как функционира системата за енергийна хомеостаза при индивиди с нормално тегло.

Как работи енергийната хомеостаза?

Енергийната хомеостаза включва система за отрицателна обратна връзка при затлъстяване, чрез която циркулиращите сигнали като хормона лептин информират ключови мозъчни центрове за запасите от енергия на тялото (15). В отговор на промяна на телесната мастна маса, съответните промени в плазмените нива на лептин и следователно на сигнала за лептин в тези мозъчни области предизвикват промени както на енергийния прием, така и на енергийните разходи, които благоприятстват връщането на телесното тегло до нивата на превенция. В отговор на загуба на тегло поради ограничаване на калориите, този модел прогнозира, че падащите плазмени нива на лептин и други сигнали за отрицателна обратна връзка с мастна тъкан (например инсулин) предизвикват мозъчни реакции, които минимизират по-нататъшната загуба на тегло и насърчават евентуалното възстановяване на загубеното тегло. Лептинът реагира също така стабилно на краткосрочни промени в енергийния баланс, преди големи промени в затлъстяването, и следователно интегрира информация както за дългосрочното, така и за краткосрочното енергийно състояние (16,17).

Идентифициран е нарастващ брой реагиращи на лептин невронални подгрупи и техните роли в адаптивните промени в енергийния баланс стават все по-добре разбрани. Може би най-добре проучени от тях са две чувствителни към лептин невронални подгрупи, разположени в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса (ARC). Активирането на невропептид Y и свързания с аготи пептид (NPY/AgRP) мощно увеличава приема на храна и намалява енергийния разход чрез паракринното действие на самите невропептиди NPY и AgRP и чрез инхибиране на невроналната активност надолу по веригата чрез GABAergic сигнализиране (15,18,19 ). Обратно, намален прием и увеличени разходи се случват с активиране на проопиомеланокортин (POMC) неврони до голяма степен чрез действието на анорексигенния невропептид а-меланоцит-стимулиращ хормон (15) (въпреки че прякото действие на невротрансмитер вероятно също допринася [20]). Загубата на тегло намалява нивата на лептин, причинявайки активиране на NPY/AgRP неврони и инхибиране на POMC невроните (15). Тази комбинация благоприятства положителния енергиен баланс и се поддържа, докато загубеното тегло не бъде възстановено.

Сега голяма литература показва, че правилното функциониране на тези невроциркули е необходимо за нормална енергийна хомеостаза при модели на гризачи и сега съществуват много модели на затлъстяване, причинено от нарушение на пътя на лептин-меланокортин. Подобна роля наскоро бе призована за отделна подгрупа от чувствителни към лептин ARC неврони, съдържащи невронална азотна синтетаза. Делецията на лептинови рецептори от тези неврони причинява хиперфагия и затлъстяване, дори по-тежки от тези, индуцирани от дефектна меланокортинова сигнализация (21). Невроните в други хипоталамусни области, включително вентромедиалните, страничните хипоталамусни и паравентрикуларни ядра, и в екстрахипоталамусните области, включително заден мозък (напр. Ядрото на уединения тракт), средния мозък (вентралната тегментална област) и предния мозък (nucleus accumbens), също са критично за нормалната енергийна хомеостаза.

Това, че гореспоменатите хипоталамусни невроциркули са от съществено значение за нормалната енергийна хомеостаза при хората, се подкрепя от прозрения, получени от редки моногенни форми на човешко затлъстяване. Мутациите на загуба на функция, засягащи пътя на лептин-меланокортин, включително гени, кодиращи лептин, рецептор за меланокортин-4 (Mc4r), рецептор за лептин и ензим прохормона конвертаза, който обработва POMC, заедно представляват най-разпространените, силно проникващи генетични причини за човешки затлъстяване (22). Около 95% от човешкото затлъстяване обаче се дължи не на единична, силно проникваща мутация, а по-скоро на сложни взаимодействия между генетични и екологични фактори, които благоприятстват както наддаването на тегло, така и защитата на повишеното телесно тегло. Нарушената реакция на лептин е характеристика и на тези по-често срещани форми на затлъстяване и следователно може да допринесе за патогенезата на затлъстяването при чувствителни индивиди.

Хипоталамусно възпаление и лептинова резистентност.

Резистентността към лептин може да се определи просто като придобит или наследствен дефект в отговора на лептин. Тази опростена дефиниция е проблематична, тъй като подобна лептинова резистентност може потенциално да възникне от дълъг списък с дефекти - не само тези, които засягат трансдукцията на лептинов рецептор, но в безброй точки след или успоредно на медиирани от лептин ефекти (23). Например затлъстяването, дължащо се на мутация Mc4r, най-често срещаната моногенна форма на човешкото затлъстяване, се характеризира с лептинова резистентност, тъй като действието на лептин върху енергийния баланс изисква той да активира пътя на меланокортина. От тази гледна точка терминът лептинова резистентност е лесен за злоупотреба, тъй като притъпен отговор на хранене към лептин присъства практически при всички форми на затлъстяване, с изключение на този, причинен от липсата на лептин (23). Тази загадка до известна степен обърка усилията за очертаване на основните механизми.

Възпалението на хипоталамуса причинява ли затлъстяване?

Първият доклад за свързано със затлъстяването възпаление на хипоталамуса е в модел на плъхове на диета, предизвикано от затлъстяване (DIO), публикуван през 2005 г. (30) и оттогава много изследователи са повторили това откритие (2,3,31–36). Наблюдението, че генетичните интервенции, които нарушават невроналното възпаление, могат да блокират както затлъстяването, така и резистентността към хипоталамусния лептин по време на HFD хранене, включва това възпаление в патогенезата на затлъстяването. За да е така обаче, хипоталамусното възпаление трябва да се появи преди началото на затлъстяването, за разлика от по-късното възпаление в периферните тъкани. Тази хипотеза се подкрепя от нашето скорошно наблюдение, че при плъхове, предразположени към DIO, експресията на провъзпалителни биомаркери се увеличава в медиобазалния хипоталамус в рамките на 24 часа от началото на HFD (37). Нивото на медиобазалния хипоталамус на тези маркери се увеличава повече към ден 3 и е последвано от преходно нормализиране на възпалението, за да се повиши отново след 2-3 седмици и да остане повишено след това. Интересното е, че това първоначално покачване и спадане на хипоталамусните възпалителни маркери следва времеви модел, подобен на този при приема на калории след преминаване към HFD.

Хипоталамусна глиоза и увреждане на невроните

Други изследвания обаче предполагат по-сложна картина, при която микроглиите и астроцитите играят защитна роля, като ограничават вредните последици от хипоталамуса при консумация на HFD. Първо, мишките с умерено повишено производство на IL-6 от астроцитите бяха защитени от DIO, вместо да бъдат по-податливи (63). Нещо повече, възрастни плъхове, прехранени по време на неонаталния период, проявяват активиране на хипоталамусния микроглиален процес (както се доказва от експресия на основен комплекс за хистосъвместимост клас II) без локално възпаление (64), а хипоталамусната микроглия от мишки, хранени с HFD, натрупват обикновено противовъзпалителната молекула IgG (65) . И накрая, скорошната ни работа предполага, че ефектите от краткосрочното HFD хранене върху хипоталамусното възпаление и реактивната глиоза са отделими един от друг (37). По-конкретно, докато и двата процеса бяха очевидни през първата седмица от консумацията на HFD, възпалението на хипоталамуса отшумя през следващите 2 седмици, въпреки натрупването на увеличена микроглия в ARC, което продължи неотслабващо.

Въпреки че все още се очакват окончателни отговори, тези резултати са в съответствие с модел (фиг. 1), при който глиозата се развива първоначално като невропротективен отговор за справяне с невроналния стрес, предизвикан от HFD хранене. При този сценарий глиалните отговори първоначално ограничават хипоталамусната възпалителна сигнализация. При продължително излагане на HFD, обаче, астроцитите и/или микроглията в крайна сметка могат да се превърнат в по-възпалителен, невротоксичен фенотип. Подробното клетъчно фенотипиране и внимателно планираните функционални интервенции трябва да помогнат за изясняване на тези възможности.

Модел, изобразяващ хипоталамусния отговор на HFD при животни, предразположени към DIO. О: AgRP и POMC невроните са неразделни компоненти на невроциркулацията на енергийния баланс, разположени в ядрото на ARC, разположени в съседство с третата мозъчна камера (3V) по пода на хипоталамуса. Активността на тези неврони е чувствителна към входящите вещества от циркулиращите хормони (например лептин и инсулин) и хранителните вещества и играе важна роля за установяване на защитеното ниво на телесно тегло. Б: Последните данни сочат, че по време на HFD хранене тези неврони могат да бъдат наранени чрез неизвестни механизми и че това нараняване предизвиква активиране на локални популации на глиални клетки (астроцити и микроглии). Това нараняване на невроните и реактивната глиоза от своя страна могат да влошат хомеостатичния контрол върху запасите от телесни мазнини, което води до повишено телесно тегло.

Интегриран модел на невронално увреждане и патогенеза на затлъстяването

Подобно на клетките в периферните тъкани на животни, хранени с HFD, се предлага хипоталамусните неврони, изправени пред излишък от хранителни вещества, да реагират чрез включване на механизми, които ограничават прекомерното сигнализиране, свързано с хормоните и хранителните вещества, управляват органеларния стрес и поддържат структурна цялост. В същото време тези неврони също интегрират сигнални входове от неврони в други мозъчни региони, които самите те могат да реагират на промяната в диетата. Тези различни предизвикателства за невроналната функция са съвместими с доказателствата, че при плъхове, предразположени към DIO, хипоталамусните неврони инициират реакция на стрес (измерена чрез регулиране на шаперон протеина hsp72) през първата седмица от експозицията на HFD, близо до началото на хипоталамуса възпаление (37). Натрупването на реактивни астроцити и микроглия в медиобазалния хипоталамус се случва по едно и също време и предхожда последващо намаляване на нивото на възпаление (фиг. 1).

Въпреки че степента, до която затлъстяването и/или храненето с HFD въздейства върху различни популации на хипоталамусни клетки при хората, остава несигурна, ранните прозрения от изследвания на мозъчните образи започват да подкрепят този тип невропатологичен модел. Ретроспективен анализ на изображения на магнитен резонанс от 34 субекта (BMI диапазон 17,7–44,1 kg/m 2) разкрива доказателства за глиоза в медиобазалния хипоталамус, който корелира с BMI (37), а отделно проучване съобщава за обратна корелация между системно възпаление (измерено като серумен фибриноген) и целостта на мозъчните структури, участващи в възнаграждението за храна и поведението при хранене, измерена чрез ядрено-магнитен резонанс при 44 пациенти с наднормено тегло/затлъстяване (67). Образът на мозъка (включително нови подходи за използването на PET образи за откриване на микроглиално активиране) и други модалности имат важен потенциал да се установи дали човешкото затлъстяване включва кумулативно ARC увреждане на невроните и дали такъв ефект е обратим и/или предсказващ или бъдещо наддаване на тегло или възстановяване на теглото след доброволно отслабване.