Андреас Петтерсон

1 Катедра по епидемиология, Харвардско училище за обществено здраве, 677 Huntington Avenue, Бостън, Масачузетс 02115, САЩ

Рула М Тамими

1 Катедра по епидемиология, Харвардско училище за обществено здраве, 677 Huntington Avenue, Бостън, Масачузетс 02115, САЩ

Лаборатория 2 Channing, Медицински отдел, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, 181 Longwood Avenue, Бостън, Масачузетс 02115, САЩ

Въведение

Съществува добре установена връзка между високата мамографска плътност и риска от рак на гърдата. Наскоро забелязахме, донякъде за наша изненада, силна обратна връзка между неразделената област на мамография и риска от рак на гърдата [1]. В тази статия ние накратко обсъждаме тази констатация в контекста на предишни проучвания на мамографската плътност и риска от рак на гърдата, както и в контекста на предишни констатации за връзката между излишното телесно тегло и риска от рак на гърдата. Предлагаме да се разгледа идеята, че мастната тъкан в гърдите играе защитна роля в карциногенезата на гърдата, поне през годините на пременопаузата.

Мамографска плътност и риск от рак на гърдата

Фиброгландуларната тъкан на гърдата е рентгенологично плътна, докато мастната тъкан не е гъста. Мамографската плътност обикновено се изразява като процентна плътна площ. Тоест, гъстата площ, разделена на общата площ на мамографията (гъстата площ плюс неразделената площ). В сравнение с жените с малко или никаква гъста площ, жените с> 75% гъста площ са изложени на> 4 пъти по-голям риск от рак на гърдата [2, 3]. Биологичните механизми, залегнали в основата на тази силна асоциация, са неизвестни, въпреки че изглежда вероятно, че асоциацията може да бъде обяснена поне отчасти чрез положителна корелация между процентната плътна площ и обема на фиброгландуларната тъкан, „в риск“ от развитие на рак на гърдата [4].

Абсолютната плътна площ на мамографията е положително свързана с риска от рак на гърдата, в съответствие с схващането, че по-голям обем фиброгландуларна тъкан е свързан с по-голям риск от рак на гърдата. Процентната плътна площ обаче изглежда е дори по-силен рисков фактор за рак на гърдата в сравнение с абсолютната гъста площ в редица проучвания [1]. Поне два различни, но не взаимно изключващи се механизма могат да обяснят тези наблюдения. Първо, процентната плътна площ е свързана с риска от рак на гърдата, тъй като най-точно отразява биологичната единица/механизми, лежащи в основата на връзката между мамографската плътност и риска от рак на гърдата. Второ, абсолютната гъста площ е свързана с повишен риск от рак на гърдата, докато абсолютната неразпръсната зона е свързана с намален риск от рак на гърдата. С други думи, процентната плътна площ е също толкова силен или може би дори по-силен рисков фактор за рак на гърдата, отколкото абсолютната гъста площ, тъй като съдържа информация както за гъстата, така и за неразделената област (т.е. фиброгландуларната и мастната тъкан).

Stuedal и колеги отбелязват, че положителната връзка между абсолютната гъста площ и риска от рак на гърдата намалява с увеличаване на общата мамографска площ, което е прокси за размера на гърдите [5]. Авторите предлагат няколко обяснения за своите констатации, включително че мазнините в гърдите имат пряко благоприятно въздействие върху риска от рак на гърдата. В голямо проучване на случая-контрол, ние забелязахме, че по-високата абсолютна плътна площ е свързана с повишен риск от рак на гърдата независимо от абсолютната неенденсивна зона (ORtertile 3 срещу 1 = 2.01, 95% CI = 1.45 до 2.77 сред жените в пременопауза; ORquintile 5 срещу 1 = 2,19, 95% ДИ = 1,65 до 2,89 сред жените в постменопауза), докато по-високата абсолютна неразделена площ е свързана с намален риск от рак на гърдата независимо от абсолютната плътна площ (ORtertile 3 срещу 1 = 0,51, 95% ДИ = 0,36 до 0,72 при жени в менопауза; ORquintile 5 срещу 1 = 0,46, 95% ДИ = 0,34 до 0,62 при жени в постменопауза) [1]. Тъй като мастната тъкан е рентгенологично неразделна, тези резултати са в съответствие с хипотезата, че мастната тъкан на гърдата предпазва от рак на гърдата. Тази връзка обаче трябва да бъде потвърдена, тъй като резултатите от малкото други проучвания, които са оценили връзката между абсолютната неразделена площ и риска от рак на гърдата, са смесени [6–8].

Индекс на телесна маса и риск от рак на гърдата

Високият индекс на телесна маса (ИТМ; kg/m 2) е свързан с повишен риск от рак на гърдата в постменопауза [9]. Тази връзка до голяма степен се обяснява с по-високи нива на естрогени при наднормено тегло или затлъстяване в сравнение с нормалното тегло при жени в постменопауза [10], поради ароматизиране на андрогените до естрогени в периферната мастна тъкан. За разлика от това при жените в пременопауза високият ИТМ се свързва с намален риск от рак на гърдата [9]. Тази асоциация е необяснима. В преглед по темата Роуз и Вона-Дейвис пишат: „В обобщение изглежда няма съмнение, че затлъстяването е свързано с намаляване на риска от рак на гърдата в пременопауза, но отговорните механизми са неясни и доказателствата от ендокринните проучвания са противоречиви, ако не и откровено противоречиви “[11].

По-високият ИТМ е свързан с по-големи количества мазнини в гърдите. Следователно пряко обяснение за намаления риск от рак на гърдата, наблюдаван сред жени в пременопауза с по-висок ИТМ, е, че мастната тъкан в гърдите предпазва от рак на гърдата. Ако тази хипотеза е вярна обаче, остава въпросът защо по-високият ИТМ е свързан с повишен риск от рак на гърдата в постменопауза? Възможно обяснение на това противоречие е, че неблагоприятният ефект от по-високия ИТМ върху риска от рак на гърдата при жени в постменопауза, медииран чрез по-високи нива на естрогени, надвишава защитния ефект от увеличените количества мазнини в гърдите.

Мамографска плътност, индекс на телесна маса и риск от рак на гърдата

По-високият ИТМ се свързва с по-нисък процент плътна площ, тъй като количеството на мастната тъкан в гърдите/неразпръснатото се увеличава с ИТМ. Ако по-големи количества мазнини на гърдата предпазват от рак на гърдата, се очакват две констатации, когато връзката между ИТМ и риска от рак на гърдата се коригира за процента гъста площ (Фигура 1). Намаленият риск от рак на гърдата в пременопауза трябва да изчезне или дори да се превърне в повишен риск, а повишеният риск от рак на гърдата в постменопауза трябва да се засили. Две големи проучвания за контрол на случаите, оценяващи връзката между ИТМ и риска от рак на гърдата, коригирани за процента гъста площ, съобщават за констатации за пременопаузален и/или постменопаузален рак на гърдата в съответствие с тези очаквания [12, 13].

мазнини

Хипотезна насочена ациклична графика (DAG) на връзката между ИТМ и рак на гърдата. (а) При жени в постменопауза положителната връзка между ИТМ и риска от рак на гърдата се медиира главно чрез повишени количества естрогени. (б) При жени в пременопауза обратната връзка между ИТМ и риска от рак на гърдата се медиира главно чрез защитни ефекти на по-големи количества мастна тъкан на гърдата.

Как може мастната тъкан да предпази от рак на гърдата?

Накратко, микросредата на гърдите в мазнини в сравнение с плътните гърди може да насърчи нормалното развитие на млечните жлези и хомеостазата и да попречи на развитието на рак на гърдата.

Богатата на адипоз стромална среда, в която се намират епителните клетки, т. Нар. Мастна подложка на млечната жлеза, играе важна роля в нормалното развитие и функция на млечните жлези и потенциално в карциногенезата на гърдата [14]. Например, мастната подложка на млечната жлеза е източник на няколко протеини с ракови свойства, включително инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1), лептин и адипонектин. Мастната тъкан на гърдата може също да съхранява и биоактивира витамин D, който в своята биоактивна форма има антиканцерогенни ефекти [15]. Също така е напълно правдоподобно, че по-големите количества мазнини в гърдите увеличават риска от рак на гърдата [16], например чрез високо местно производство на естроген, но ролята на мазнините в гърдите в карциногенезата на гърдите не е изследвана адекватно. По този начин няма достатъчно данни, за да се направят твърди заключения за нетния ендокринен ефект на високите количества мазнини в гърдите върху канцерогенезата на гърдите и няма сериозни доказателства срещу хипотезата, че тя е полезна.

Нарастващите данни показват, че извънклетъчният матрикс и сковаността на тъканите могат да инициират или насърчат развитието на рак на гърдата [17–20]. Например, епителните клетки на млечната жлеза, култивирани в твърди матрици, показват фенотип и профил на генна експресия, съответстващи на злокачествената трансформация [18, 19]. В действителност, няколко изследователски групи предполагат, че сковаността на извънклетъчния матрикс и тъкан или количествените или структурните промени на стромалния колаген, като омрежването, може отчасти да обясни връзката между мамографската плътност и риска от рак на гърдата [19, 21, 22]. Ако е правилно, увеличеното количество мастна тъкан в гърдата може пряко или косвено да повлияе на извънклетъчната матрица и сковаността на тъканите или на количеството или структурата на стромалния колаген и по този начин да повлияе на риска от рак на гърдата. И накрая, концентрациите на канцерогенни агенти в тъканите на гърдата или колебанията в концентрациите, включително ендогенни хормони и растежни фактори, могат да бъдат по-ниски в мастните в сравнение с гъстите гърди.

Заключение

Процентната плътна площ на мамографията, която е обратно свързана с ИТМ, е силен рисков фактор както за пременопаузалния, така и за постменопаузалния рак на гърдата. Високият ИТМ е свързан с повишен риск от рак на гърдата в постменопауза, но намален риск от рак на гърдата в пременопауза. Възможно обяснение на тези необясними наблюдения е, че по-големи количества мазнини в гърдите - чрез ефекти върху нормалното развитие на млечните жлези, ендокринната среда на гърдите, стромален колаген и механични свойства или тъканни концентрации на канцерогенни агенти - имат защитна роля върху канцерогенезата на гърдата. Предлагаме идеята, че мастната тъкан играе защитна роля в карциногенезата на гърдата, поне през предменопаузалните години, трябва да се има предвид при изследване на етиологията и канцерогенезата на рака на гърдата.

Благодарности

Благодарим на д-р. Пагона Ладжоу и Димитриос Трихопулос за ценни предложения относно ръкописа.