2002, том 13, номер 3

лаборатория

Дейвид Ф. Керен, доктор по медицина.

QUAD Тестова актуализация

Преди малко повече от година започнахме да провеждаме QUAD тест за пренатален скрининг. Квад тестът изследва кръвната проба на майката за четири аналити: алфа фетопротеин (AFP), бета-човешки хорионгонадотропин (hCG), неконюгиран естриол (uE3) и димерен инхибин A (DIA). Те се използват заедно с информация за възрастта, расата, теглото и състоянието на диабета на майката, за да се оцени рискът от раждане на дете със синдром на Даун, тризомия 18 или дефект на отворена нервна тръба [1-3]. Както е обсъдено по-долу, Медицинската лаборатория на Warde вече е в състояние да оцени риска и от синдрома на Smith-Lemli-Optiz (SLOS).

Тройният тест използва само AFP, hCG и uE3. За съжаление тези три аналити се променят значително през оптималните седмици за пренатално изследване (16-18 седмици). В резултат дори относително малките грешки в гестационната възраст увеличават шанса за фалшиво положителни и фалшиво отрицателни резултати. Добавянето на новия маркер, димерен инхибин А (DIA) е важно, тъй като DIA не се променя значително в концентрацията през този период от време. Тази последователност помага да се смекчи проблемът с датирането, който засяга по-сериозно останалите анализи. DIA също допринася за чувствителността при набиране на бременност, засегната от синдрома на Даун. Поради тези фактори, миналата година препоръчахме да заменим по-стария Triple тест с нашия QUAD тест.

През последните шест месеца 85,5% от нашите проби, изпратени за пренатален скрининг с множество маркери, са били за QUAD тест. Сравнихме броя на първоначалните положителни резултати (индикатор за фалшиви положителни резултати) за поръчки от QUAD теста спрямо по-стария Triple test за последните шест месеца на 2001 г.

Както се предсказва в литературата, установихме по-висока фалшиво положителна честота на скрининговите тестове за синдром на Даун (8,3%), използвайки по-малко специфичния Тройен тест в сравнение с QUAD теста (7,5%) през този последен период. С приблизително 14 000 екземпляра, които според нас ще бъдат обработени през 2002 г., използването на QUAD теста над по-стария тест ще намали фалшиво положителния процент с почти 1%. Това води до 112 жени, които няма да получават фалшиво положителни сигнали, ако всички офиси използват QUAD теста през 2002 г.

Това, в допълнение към увеличения процент на откриване на истински положителни случаи, документирани в литературата, е причината поради това силно препоръчваме използването на QUAD тест за пренатален скрининг по това време.

Синдром на Смит-Лемли-Оптис (SLOS)

Заден план
В допълнение към това проследяване на използването на QUAD теста, Warde Medical Laboratory инициира използването на софтуер, който открива лица в риск за носене на плод със SLOS, като част от нашия рутинен QUAD пренатален скрининг тест. SLOS е автозомно-рецесивно състояние, свързано с няколко малформации и умствена изостаналост и има честота от 1: 20 000 до 1: 40 000 [4]. Диагностиката на този синдром е полезна както при пренаталното планиране, така и при потенциалната терапия.

SLOS се причинява от мутация в гена на 3 бета-хидроксистероид делта (7) -редуктаза (делта 7 редуктаза). Това причинява нарушено ензимно превръщане на 7-дехидрохолестерола в холестерол и това води до тежък дефицит на холестерол при плода [5]. Серумите от пациенти със SLOS имат хипохолестеролемия, значително повишени нива на предшественика, 7-дехидрохолестерол, нисък тестостерон и нисък неконюгиран естриол през втория и третия триместър на бременността [6]. Това състояние е признато за първи път през 1964 г. и първоначално се нарича RSH за фамилните имена на първите три лица, които са имали това състояние. Инициалите RSH все още се използват в заглавието на някои статии за SLOS [5].

Клинични характеристики на SLOS

Децата, които имат SLOS, имат голямо разнообразие от клинични характеристики. Някои са толкова силно засегнати, че страдат от фетална смърт. Има обаче редки съобщения за по-леки форми на мутация в делта 7 редуктазния ген, които водят до частична, по-лека версия на SLOS. Някои от тези индивиди имат само леко намалени или дори ниски нормални нива на холестерол в серума [7]. Поради тези леки случаи, скринингът за само серумен холестерол при съмнения за лица е недостатъчен, за да се изключи наличието на SLOS. Пациенти с клинични характеристики на SLOS, които имат отрицателни биохимични тестове за 7-дехидрохолестерол, могат да се възползват от проучвания на 7-дехидрохолестерол в клетки, култивирани в отсъствие на холестерол [6].

Всички засегнати пациенти имат умствена изостаналост и повече от 90% имат микроцефалия. Характеристиките на лицето при повече от половината от пациентите включват едно или повече от следните: вътрешни епикантални гънки, птоза, ниско разположени анормални периферии, цепнатина на небцето, малък език, малка уста, малка долна челюст и широки максиларни алвеоларни хребети (Таблица 1).

Други ключови характеристики, присъстващи при повече от половината засегнати пациенти, включват: хипотония, синдактилия на пръстите на краката (98% от случаите имат синдактилия на пръстите 2/3), забавяне на растежа след раждането (което може да бъде повлияно от диетата - вж. По-долу) и в мъжки хипоспадий, бифиден скротум и крипторхизъм [6]. Нормално изглеждащи женски гениталии и дори персистиране на M üllerlian структури може да се наблюдава при 46 мъже XY, засегнати от SLOS [6] (Таблица 2).

Лесно разпознаваемите генитални малформации при мъжете могат да обяснят преобладаването на мъжете сред тези, за които се съобщава, че имат SLOS. Последните проучвания показват, че когато за първоначално установяване на случаите се използват биохимични средства, а не физически характеристики, съотношението между половете е близко до едно [7]. По-рядко срещаните характеристики при тези пациенти включват: фоточувствителност, болест на Hirschsprung, сексуална неяснота, катаракта, полидактилия, сърдечни дефекти, надбъбречна хиперплазия, белодробни дефекти, церебеларна хипоплазия, абнормни церебрални гири, дефекти на черния дроб и бъбреците, пилорна стеноза и пренатално забавяне на растежа . Психичната функция варира в широки граници. Най-засегнатите деца са с умерено до тежко изоставане; в някои случаи обаче коефициентите за развитие са в леко забавен диапазон [6].

Пренатално откриване на SLOS

Palomaki et al. наскоро публикува модел за откриване на SLOS като част от настоящите скринингови програми за синдрома на Даун [8]. Може да се използва в скринингови програми за синдром на Даун като нашите QUAD или тройни тестове, които включват измерване на неконюгиран естриол (uE3). Изследвания на засегната бременност съобщават за uE3, многократно на средните (MOM) нива от неоткриваеми до 0,65 MOM [9].

Намалените нива на uE3 могат да имат и други причини с клинично значение при пренаталния скрининг. Ниски нива на uE3 се откриват при бременности с плод Тризомия 18. Тъй като медицинската лаборатория Warde провежда скрининг за тризомия 18 от няколко години, някои случаи на SLOS са открити по този начин.

Ако се проведе амниоцентеза на жена, за която е установено, че е изложена на повишен риск от тризомия 18 чрез QUAD теста (който ще включва ниски нива на uE3), но цитогенетичното проучване не демонстрира тризомия 18, SLOS трябва да се има предвид при диференциалната диагноза. SLOS обаче не е единственото възможно условие в тази ситуация. В някои случаи изключително ниските стойности на uE3 могат да показват смърт на плода. Като алтернатива се съобщава за много ниски нива на uE3 в серума от пациенти, носещи бременност, засегнати от дефицит на стероидна сулфатаза и Х-свързана ихтиоза [10]. Откриването на дефицит на стероидна сулфатаза е полезна информация за акушер-гинеколога, тъй като бременността, свързана с дефицит на стероидна сулфатаза, може да има продължително раждане.

Нивата на AFP и hCG могат да бъдат нормални или намалени при засегната бременност [9]. Чрез използване на границата на риска 1 на 50, можем да открием около 60% от бременностите, носещи плод, засегнат от SLOS. С това прекъсване се очаква фалшиво положителен доклад да се появи при малко под 1% от незасегнатата бременност.

След като пренатален скринингов тест като QUAD тест показва повишен риск за SLOS, ултразвуковата оценка е полезна както за потвърждаване на гестационната възраст, така и за демонстриране на аномалии, които често могат да се наблюдават при засегнатите плодове. Отрицателният ултразвук за аномалии обаче не изключва SLOS. Диагностичният тест за SLOS в тази ситуация е тестване на пробата от околоплодната течност за наличие на значително повишени нива на 7-дехидрохолестерол. Обикновено нивото на 7-дехидрохолестерол е повишено 1000 пъти или повече в околоплодната течност на засегнатата бременност. Медицинската лаборатория Warde ще помогне на вашия офис да организира това тестване от института „Кенеди Кригер“ в Балтимор, Мериленд.

SLOS постнатални изследвания

Пренаталният скрининг не може да открие всички случаи на SLOS. Както бе споменато по-горе, границата, която използваме при риск от 1:50, открива приблизително 60% от случаите. Постнаталната диагностика включва използването както на клинични характеристики, така и на биохимични изследвания за откриване на засегнатите деца. Поради дефицита на делта 7 редуктаза, може да се очаква общият серумен холестерол и нивата на липопротеините с ниска плътност да бъдат ниски. Те обикновено са. Нормалните нива обаче не изключват SLOS, тъй като малък брой случаи ще имат ниски нормални нива на тези липиди.

Биохимична демонстрация на значително повишени нива на 7-дехидрохолестерол с нисък серумен холестерол идентифицира пациентите със SLOS. Читателят трябва да отбележи, че 7-дехидрохолестеролът обикновено се намира в много ниски количества в серума на контролите. В SLOS тези нива са значително повишени. Тъй като някои клинични характеристики на SLOS наподобяват надбъбречна недостатъчност, демонстрацията на нормален серумен кортизол, ACTH и електролити може да помогне да се изключи тази аномалия.

В няколко случая нетипичните случаи с клинични характеристики на SLOS могат да имат нормални нива на 7-дехидрохолестерол. За тези индивиди може да е необходима кожна биопсия за предоставяне на култивирани фибробласти за ензимно изследване, за да се предостави окончателна диагноза. Тъй като по-голямата част от случаите имат както клинични характеристики, така и значително повишени нива на 7-дехидрохолестерол, биопсия на кожата е необходима много рядко.

За съжаление понастоящем не се препоръчват диагностични тестове за специфичните мутации в делта 7 редуктазния ген. Това отразява големия брой мутации, които са открити в литературата. Въпреки това, в семейства, в които вече са открити специфични мутации, тази информация може да се използва за ранни диагностични процедури като вземане на проби от хорионни вилози, които се извършват през първия триместър на бременността.

Различни рентгенологични изследвания могат да бъдат извършени, за да се демонстрират аномалии, наблюдавани при SLOS. Стомашно-чревните прояви са общи черти на SLOS. Следователно, проучванията за откриване на пилорна стеноза като бариева лястовица или ултразвук на корема могат да бъдат плодотворни. Болестта на Hirshprung може да бъде открита чрез стандартна бариева клизма или дори чрез рентгенови лъчи на корема. Ректалната биопсия е полезна за потвърждаване на рентгенологичните открития. ЯМР на мозъка може да разкрие церебеларна хипоплазия и/или анормални церебрални гири. Многобройни сърдечни дефекти могат да бъдат открити чрез проучвания на ECHO заедно с EKG. Ултразвуковите изследвания също могат да бъдат полезни за потвърждаване на наличието на пикочно-полови и бъбречни аномалии.

Други специални проучвания, които са важни при постнаталната оценка, включват офталмологични изследвания за откриване на катаракта, тестове на слуха, психологически и интелигентни коефициенти за откриване на умствена изостаналост.

Терапия за SLOS пациенти

Поради фоточувствителността пациентите трябва да избягват прекомерно излагане на слънце. Препоръчва се щедро използване на слънцезащитни продукти. Диагностиката на SLOS е полезна както при пренаталното планиране, така и при терапията. Тъй като генетичният дефект прекъсва нормалния биосинтез на стерол, много функции на тялото са засегнати, включително развитие на мозъка, клетъчните мембрани, пътища за синтез на жлъчна киселина и други синтези на стероидни хормони. Кърмачетата се нуждаят от високо ниво на холестерол, а само кърмата осигурява само около половината от необходимото количество. Тъй като SLOS кърмачетата не могат ефективно да синтезират холестерол и често при тези пациенти съществува диария поради проблеми с чревната абсорбция, е необходима допълнителна терапия. Лечението на SLOS включва диета с висок холестерол, понякога с добавки на жлъчни киселини. Хранителните добавки значително подпомогнаха растежа на някои засегнати деца и намалиха проблемите им с фоточувствителност [6, 11]. Диетичните добавки също доведоха до анекдотични доклади за подобрено настроение и ментация.

За съжаление, отговорът на добавките с холестерол не е еднакъв, като резултатите варират от значително подобрение до по-скромни ползи. Надяваме се, че добавянето на холестерол също ще намали нивата на 7-дехидрохолестерол чрез инхибиране на обратната връзка на хидроксиметилглутарил коензим А редуктаза. Въпреки това, въпреки че е доказано клинично подобрение, постоянното намаляване на нивата на 7-дехидрохолестерол все още не е потвърдено. Наскоро някои проучвания са добавили хидроксиметилглутарил коензим А редуктазни инхибитори, за да се види дали употребата на статини може да подобри резултата.

Успехът, макар и скромен в някои случаи, в проучванията за добавяне на холестерол след раждането повдигна въпроса за възможната пренатална или фетална добавка. Irons et al. са доказали, че чрез използване на фетални интравенозни и интраперитонеални трансфузии на прясно замразена плазма, нивото на фетален холестерол, измерено в проби от кордоцентеза, се е увеличило [12]. В допълнение, те демонстрират увеличение на средния корпускуларен обем на феталните еритроцитни клетки. Тези открития добавят известна спешност към ранното откриване на SLOS. Докато пренаталната добавка не може да излекува ензимния дефект, тя може да бъде в състояние да подобри някои от вродените ефекти.