развитието

ОБРАЗ: Фигура 1 вижте повече

Кредит: Университет Кобе

Изследователска група, включваща професор OGAWA Wataru (Отдел по диабет и ендокринология, Медицински факултет на Университета Кобе) и доцент HOSOOKA Tetsuya (Отдел за развитие на усъвършенствана терапия за метаболитни заболявания, Медицински факултет на Университета в Кобе) изясни механизма, лежащ в основата развитието на диабет и безалкохолен стеатохепатит (NASH), тежка форма на затлъстяване на черния дроб.

NASH е хронично чернодробно заболяване, често свързано с диабет. Понякога прогресира до по-сериозни състояния като чернодробна цироза и рак на черния дроб. Механизмът, по който се развива NASH, е двусмислен и няма налични одобрени лекарства за заболяването.

Настоящото проучване разкри, че недостатъчното действие на инсулина в адипоцитите води до метаболитни дефекти, засягащи цялото тяло чрез хиперактивацията на протеина FoxO1, което от своя страна води до развитие на диабет и NASH. Пътят, разкрит от настоящото проучване, може да служи като потенциална цел за разработването на нови лекарства за тези състояния.

Тези констатации са публикувани в американското научно списание „Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA“ на 11 май 2020 г.

Главни точки

    Диабетът и NASH се развиват в резултат на недостатъчно действие на хормона инсулин в мастните клетки.

Това недостатъчно действие на инсулина в мастните клетки води до свръхактивиране на FOXO1, което от своя страна води до развитие на диабет и NASH.

Има търсене на по-добри лекарства за диабет и освен това понастоящем няма налично лечение за NASH.

Пътят, разкрит в това проучване, би послужил като потенциална цел за разработването на нови лекарства за тези състояния.

Предистория на изследването

В Япония над 10 милиона души страдат от диабет, което може да доведе до голямо разнообразие от здравословни проблеми. Превенцията на диабета и свързаните с него заболявания е важен медицински проблем в световен мащаб. NASH е здравословен проблем, често свързан с диабет. NASH се развива от затлъстяване на черния дроб и може да прогресира в по-сериозни състояния като чернодробна цироза и рак на черния дроб. Въпреки това, механистичната връзка между диабета и NASH е неясна и понастоящем няма налични лекарства за NASH.

Мастните клетки или адипоцитите играят важна роля в регулирането на метаболизма на цялото тяло. Смята се, че увреждането на функциите на адипоцитите допринася за развитието и прогресирането на различни заболявания, включително диабет и NASH. Механизмът, по който адипоцитната дисфункция задейства тези заболявания, не е напълно изяснен.

Изследователският екип на професор Огава установи, че недостатъчното действие на инсулина в адипоцитите води до свръхактивиране на протеина FoxO1, което от своя страна води до развитие на диабет и NASH чрез промяна на метаболизма на цялото тяло. Връзката между недостатъчното действие на инсулина в адипоцитите и NASH досега не е предлагана. В допълнение, изследователският екип откри, че свръхактивирането на FoxO1 е причинило обилно увеличение на левкотриен В4 (* 1) и че това вещество, причиняващо възпаление, играе важна роля в началото на метаболитната дисфункция.

Резюме на откритието

Инсулинът е важен хормон, който регулира метаболизма на цялото тяло, а недостатъчното действие на инсулина, често наричано „инсулинова резистентност“, служи като основа за различни заболявания. Екипът на професор Огава генерира мишки, при които PDK1, протеин, който е от съществено значение за инсулиновото действие, има дефицит само в адипоцитите. Тези мишки проявяват неефективно действие на инсулин не само в адипоцитите, но и в цялото тяло, което води до развитие на диабет и NASH.

Известно е, че инсулинът потиска активността на протеина FoxO1 чрез PDK1 активиране. Следователно екипът генерира мишки, на които липсват FoxO1 и PDK1 само в техните адипоцити, за да проверят дали свръхактивирането на FoxO1 допринася за развитието на диабет и NASH и установи, че тези две състояния изобщо не се проявяват при мишките.

Тези резултати показват, че неефективното действие на инсулин в адипоцитите задейства диабет и NASH чрез свръхактивиране на FOXO1, което завършва с инсулинова резистентност в цялото тяло (Фигура 1).

По-нататък изследователите са изследвали механизма за това как свръхактивирането на FoxO1 влияе върху функциите на други органи. Впоследствие те разкриха, че FoxO1 е способен да увеличи количеството на протеина 5-липоксигеназа (Фигура 2). 5-липоксгеназата е протеин, отговорен за производството на възпалителното вещество левкотриен В4. При мишки със специфичен за адипоцитите дефицит на PDK1 инхибирането на производството или функцията на левкотриен В4 подобрява диабета (* 1), което показва, че свръхактивирането на FoxO1 предизвиква диабет чрез активността на левкотриен В4. Екипът също така разкри, че свръхактивирането на FoxO1 и последващото повишаване на регулацията на 5-липоксгеназа също са настъпили в мастните тъкани на обикновени затлъстели мишки, хранени с диета, съдържаща голямо количество мазнини.

Това изследване разкрива, че диабетът и NASH се развиват в резултат на недостатъчно действие на инсулина (т.е. инсулинова резистентност) в адипоцитите, което е довело до прекомерно активиране на FoxO1 и последващо регулиране на левкотриен В4.

Връзката между недостатъчното инсулиново действие в адипоцитите и появата на NASH, както и способността на инсулина да контролира производството на левкотриен В4 са нови открития, които не са били хипотезирани.

Как тези нови открития от изследването могат да бъдат приложени към медицинското обслужване?

В Япония поне 3 милиона пациенти страдат от NASH, но няма налични одобрени лекарства за заболяването. Констатациите, разкрити от това изследване, могат да проправят пътя за разработката на лекарства за NASH, насочени към "недостатъчното действие на инсулина в адипоцитите".

Вече са разработени лекарства, които инхибират производството или функцията на левкотриен В4; някои от които преди са били използвани за лечение на астма в някои страни. Следователно, преместването на лекарството (* 2) с помощта на тези съществуващи лекарства представлява обещаваща възможност за разработването на нови лекарства за диабет.

Терминологичен речник

* 1: Левкотриен В4: Левкотриен В4 упражнява своите действия чрез свързване със специфичен рецептор на клетъчната повърхност, наречен BLT1. Показано е, че инхибитор на 5-липоксигеназа или лекарство, което инхибира свързването на левкотриен В4 с BLT1, подобрява диабета при мишки със специфични за адипоцитите дефицит на PDK1. Освен това, мишки с генетична липса на BLT1 не развиват диабет, дори без PDK1 в техните адипоцити.

* 2: Преместване на лекарства: Разработване на нови лекарства чрез прилагане на съществуващи лекарства за лечение на различно заболяване. Тази стратегия значително намалява времето и разходите за разработване на лекарства, тъй като вече е налична информация за съществуващите лекарства, включително тяхната безопасност.

Опровержение: AAAS и EurekAlert! не носят отговорност за точността на съобщенията за новини, публикувани в EurekAlert! чрез допринасящи институции или за използване на каквато и да е информация чрез системата EurekAlert.