Йоаким Х. Ix

* Отдел по нефрология и хипертония, Катедра по медицина, Калифорнийски университет - Сан Диего/Здравна система на ветераните в Сан Диего;

† Отдел по превантивна медицина, Катедра по фамилна и превантивна медицина, Калифорнийски университет - Сан Диего; и

Кумар Шарма

* Отдел по нефрология и хипертония, Катедра по медицина, Калифорнийски университет - Сан Диего/Здравна система на ветераните в Сан Диего;

‡ Център за бъбречна транслационна медицина, Калифорнийски университет – Сан Диего/Ветерани по въпросите на здравната система в Сан Диего, Сан Диего, Калифорния

Резюме

Затлъстяването е рисков фактор за хронично бъбречно заболяване (ХБН) и неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD). Последните проучвания идентифицират механизми, общи за двете заболявания, свързани чрез междуорганова комуникация, организирана от фетуин-А и адипонектин. В черния дроб и бъбреците енергийният сензор 5'-AMP активирана протеин киназа (AMPK) е от основно значение за насочване на подоцити и хепатоцити към компенсаторни и потенциално вредни пътища, което води до възпалителни и профибротични каскади, кулминиращи в увреждане на крайните органи. Регулирането на тези ранни пътища нагоре по веригата може да осигури нови терапевтични цели за тези все по-чести последици от затлъстяването.

Разпространението на затлъстяването в Съединените щати се е увеличило драстично от приблизително 12% през 1991 г. до над 20% десетилетие по-късно. 1, 2 Хората на възраст над 60 години са преживели най-бързо нарастване на разпространението 3; зловеща тенденция, тъй като тази възрастова група изпитва най-голямо бреме на хронични бъбречни заболявания (ХБН), сърдечно-съдови заболявания и злокачествени заболявания само въз основа на възрастта им, всяка от които може да се влоши от затлъстяването. Разбирането на механизмите, свързващи затлъстяването и ХБН, е важно не само поради социалната тежест за здравето на двете състояния, но и защото новите прозрения за основните механизми могат да доведат до нови стратегии за лечение или предотвратяване на ХБН и свързаните с това съпътстващи заболявания.

Затлъстяването почти сигурно косвено допринася за ХБН, тъй като затлъстяването се свързва с много доминиращи рискови фактори за ХБН като диабет, хипертония и атеросклероза. Въпреки това, затлъстяването може директно да доведе до ХБН. Патологичните проучвания показват, че субектите с тежко затлъстяване развиват протеинурия с патологични находки на хипертрофия на подоцити, мезангиално разширение, уголемяване на гломерулите и фокална сегментна гломерулна склероза при липса на диабет и хипертония. 4, 5 Епидемиологичните проучвания също подкрепят директен ефект. Hsu и колеги оцениха над 300 000 членове на здравеопазването на Kaiser Permanente, сред които близо 1500 са развили ESRD за около 26 години. 6, 7 Имаше постепенно увеличаване на риска от ESRD за тези с наднормено тегло или затлъстяване, въпреки приспособяването към демографските данни, тютюнопушенето и сърдечно-съдовите заболявания. Дори когато се отчитат кръвното налягане и диабетът на изходно ниво, асоциацията е само частично отслабена и хората със затлъстяване остават с приблизително 3 пъти по-голям риск от ESRD. Тези с екстремно затлъстяване са изложени на още по-висок риск. 6

Черният дроб също често развива усложнения, свързани със затлъстяването. Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) представлява най-често срещаното чернодробно разстройство в западните страни 8 и е тясно свързано с инсулинова резистентност и затлъстяване. 9 - 11 Като се имат предвид, че това са често срещани рискови фактори за ХБН и NAFLD, не е изненадващо, че двете състояния са свързани помежду си. 12, 13 Интригуващо е, че механизмите, водещи до двете заболявания, могат да бъдат взаимосвързани чрез кръстосани връзки между мазнини, бъбреци и черен дроб чрез най-малко два серумни протеина - фетуин-А и адипонектин. В отговор и двете тъкани проявяват сходни локални ефекти, медиирани чрез енергийния сензор 5'-AMP активирана протеин киназа (AMPK). Тук правим преглед на сегашното разбиране за тези пътища, като подчертаваме областите, които са общи за свързаната със затлъстяването ХБН и свързаната със затлъстяването NAFLD и които могат да служат като потенциални цели за намеса.

Фетуин-А предизвиква инсулинова резистентност и регулира адипонектина

механизми

Има обратна връзка между серумните нива на фетуин-А и адипонектин при пациенти със стабилно сърдечно-съдово заболяване. Асоциацията беше коригирана за възраст, пол, раса, индекс на телесна маса и изчислена GFR сред популация от 963 амбулаторни пациенти (n = 242 или 243 на квартил). Средната прогнозна GFR = 71 ml/min/1,73 m 2 (29% с прогнозна GFR 40 Adiponectin подобрява инсулиновата чувствителност и намалява неблагоприятните ефекти на възпалителните медиатори в съдовите клетки, а мултимерите с високо молекулно тегло могат да бъдат по-мощни. 40, 41 Въпреки източника си от мастна тъкан, хората със затлъстяване постоянно имат по-ниски серумни нива на адипонектин.35, 36, 42 Механизмите за този парадокс са несигурни, но могат да отразяват инхибирането на генната експресия и секреция.43 Нулевите мишки с адипонектин са повишили чувствителността си към инсулинова резистентност при хранене с високо съдържание на мазнини, 44 и лечението с адипонектин обратно подобрява инсулиновата чувствителност.

Най-добре характеризираните рецептори за адипонектин са рецепторите AdipoR1 и AdipoR2; първият е повсеместно експресиран, докато вторият се намира предимно в хепатоцитите. 45 И двата съдържат седем трансмембранни домена, но структурно и функционално се различават от G-протеиновите рецептори. За разлика от G-протеиновите рецептори, амино (N) -термините на двата рецептора са вътреклетъчни, а С-крайният край е извънклетъчен и свързва адипонектин. 46 Въпреки че вътреклетъчната сигнална каскада не е известна, 47 функцията на тези рецептори наскоро беше изяснена чрез генетични манипулации при мишки. Свръхекспресията на двата рецептора в черния дроб на db/db мишки подобрява инсулиновата чувствителност. 46 Свръхекспресията на AdipoR1 намалява чернодробните ензими, участващи в глюконеогенезата, 46 докато свръхекспресията на AdipoR2 увеличава усвояването на глюкозата чрез стимулиране на глюкокиназа и активиран от пероксизома пролифератор рецептор-α (PPARα). Гени надолу по веригата на PPARα като ацил-КоА оксидаза 1 и разединяващ протеин 2 също се стимулират от свръхекспресията на AdipoR2. 46 Изследвания на специфични делеции в AdipoR1 или AdipoR2 показват, че AdipoR1 предимно медиира стимулация на AMPK, докато AdipoR2 медиира стимулация на PPARα.

Потенциалната връзка между адипонектин и албуминурия първоначално е била издигната в клинично проучване на мъже с есенциална хипертония, при което серумните нива на адипонектин и албуминурия са корелирани обратно. 48 Тъй като нивата на адипонектин се секретират от адипоцитите и са свързани обратно на размера на затлъстяването, тези данни идентифицират адипонектин като кандидат за медиатор на адипозна и бъбречна кръстосана препратка. Други наблюдават подобни обратни корелации в проучвания с напречно сечение 49, 50; обаче връзката между нивата на адипонектин и бъбречните заболявания е сложна. Има пряка връзка между нивата на адипонектин и явна протеинурия, 51 - 53 и проучванията съобщават противоречиви данни между нивата на адипонектин и смъртността при пациенти с ХБН или коронарна артериална болест. 36, 54 - 56 Независимо от това, обратната корелация между адипонектин и нискостепенна албуминурия ни подтикна да изследваме дали относителният дефицит на адипонектин има причинителна роля в анормалната гломерулна функция. 49

NAFLD силно се асоциира с инсулинова резистентност и затлъстяване 9 - 11 и представлява спектър от чернодробна патология, варираща от чернодробна стеатоза до възпаление и фиброза, характерни за неалкохолния стеатохепатит и цироза. Въпреки че чернодробната стеатоза може да бъде доброкачествена, факторите, провокиращи фиброза и стеатохепатит, също могат да бъдат последица от реактивни кислородни видове, като стимулират пероксидацията на чернодробните липиди и предизвикват митохондриални увреждания. 58 - 60 Подобно на ефекта си върху подоцитите, последните проучвания показват, че адипонектинът инхибира този критичен преход.

Инхибирането на AMPK предизвиква появата на свързано със затлъстяването заболяване на крайните органи

От телеологична перспектива защо излишните мазнини биха довели до албуминурия и NAFLD е неясно. Едно обяснение може да бъде предоставено чрез AMPK. Този протеин е серин/треонин киназа, която играе критична роля при определяне на енергийната наличност на клетъчно ниво. При излагане на ниско ниво на глюкоза или намалени енергийни запаси, AMPK инхибира транслацията на иРНК и синтеза на протеини на пътища, които са несъществени в краткосрочен план. На свой ред, по време на изобилие от храна, активността на AMPK се инхибира, транслацията на иРНК се регулира нагоре и клетките и организмът могат да нарастват по размер. Тъй като повечето животни нямат непрекъснат достъп до калории, тази функция може да е от решаващо значение за еволюционния успех. Какъв обаче ще бъде отговорът в съвременната ситуация, при която има постоянен и богат достъп до калории? Този сценарий може да доведе до хронично дезактивиране на AMPK и да насърчи клетъчния протеинов синтез. Пътищата, участващи в транслацията на иРНК и синтеза на протеини, водещи до бъбречни заболявания, наскоро бяха елегантно прегледани. 68, 69

Прозренията за ролята на AMPK върху бъбречната функция са в зародиш. Неотдавнашни проучвания обаче предполагат, че потискането на AMPK води до клетъчна хипертрофия, натрупване на матрични молекули и мезангиална експанзия, които са отличителни белези на свързаната със затлъстяването ХБН. Активираният AMPK е преобладаващ в подоцитите при базални условия при мишки от див тип. С изчерпване на адипонектин, AMPK се инактивира в подоцитите и се свързва с изтичането на процеса на стъпалото. 49 Използвайки условно диференцирани подоцити, инхибирането на AMPK драстично променя морфологията на подоцитите. 49 Активиране на AMPK с неговия аналог аминоимидазол карбоксамид рибонуклеотид възстановява морфологията на подоцитите in vitro и нормализира албуминурията in vivo в адипонектиновата нулева мишка.

За разлика от нововъзникващата му роля при бъбречни заболявания, ролята на AMPK при NAFLD е по-добре проучена. Активирането на AMPK играе основна роля в медиирането на ефектите на адипонектин в блокирането на натрупването на чернодробни мазнини. 70, 71 Плъхове, хранени с висока захароза, развиват NAFLD във връзка с намален AMPK. 72 Активирането на AMPK в черния дроб води до окисляване на мастните киселини, инхибиране на производството на глюкоза и инхибиране на липогенезата и синтеза на протеини. Мишките с генетично модифицирано хронично чернодробно заболяване и активиране на AMPK са устойчиви на увеличаване на теглото и натрупване на чернодробни мазнини, когато се хранят с високомаслени диети. 73

Интригуващо е, че терапевтичните маневри с потенциални благоприятни ефекти върху затлъстяването, бъбреците и черния дроб са свързани с намаляването на нивата на фетуин-А, повишаването на адипонектина и стимулирането на AMPK. Калоричното ограничение, 74, 75 упражнения, 75 и сенсибилизиращите инсулин лекарства като пиоглитазон 76, 77 са свързани с понижаване на нивата на серумен фетуин-А, повишаване на нивата на адипонектин и стимулиране на AMPK. Инфузията на ангиотензин II понижава нивата на адипонектин, а инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим и блокерите на ангиотензиновите рецептори повишават нивата на адипонектин, 78, 79, като влияят върху висцералната мастна тъкан. Активаторът на сиртуин ресвератрол също подобрява функцията на органите на сърцето, бъбреците и черния дроб 80 - 82 въпреки храненето с високо съдържание на мазнини, което отчасти може да се дължи на стимулация на AMPK. 82 Бъдещите проучвания трябва да оценят дали директното приложение на адипонектин или нови агенти като активаторите на сиртуин имат терапевтичен потенциал при пациенти със затлъстяване и данни за бъбречно и чернодробно заболяване.

В заключение, прекомерният прием на калории допринася за затлъстяване и инициира каскада, която в крайна сметка води до дисфункция на крайните органи, включително свързана със затлъстяването ХБН и NAFLD. Последните проучвания показват, че фетуин-А и адипонектин са ключови протеини, които организират кръстосани взаимовръзки между черния дроб и мастните клетки и съответно между мастните клетки и бъбреците и черния дроб. Адипонектинът влияе върху промените в крайните органи, поне отчасти чрез AMPK в ранните стадии на заболяването. Тези открития показват, че свързаните със затлъстяването ХБН и NAFLD имат няколко подобни биологични механизма (Фигура 2); обаче разбирането на тези припокриващи се пътища в момента е непълно. Необходими са допълнителни проучвания за изясняване на регулаторните механизми на фетуин-А, адипонектин и АМРК. Вероятно лептинът, 83 - 86 резистин, 87 свободни мастни киселини, 88, 89 глюкоза, 90 ендотелна дисфункция, 91, 92 и други фактори 90 също играят важна роля в развитието на двете заболявания. Въпреки че може да се окаже предизвикателство да се разбере тази сложна биология, анализите от многоорганични интегративни проучвания ще предоставят прозрения, необходими за противодействие на все по-разпространените и опустошителни ефекти на затлъстяването.

При излишък на калории има излишък на мастни киселини и инсулинова резистентност, подхранващи синтеза и стеатозата на черния дроб на триацилглицерол. Калоричният излишък и/или затлъстяването на черния дроб може да доведе до по-високи нива на серумен фетуин-А. По-високите нива на фетуин-А водят до потискане на транскрипцията на адипонектин в адипоцитите чрез директни механизми и потенциално индиректно чрез разширяване на мастната тъкан. Излишният калориен прием и по-ниският адипонектин намаляват активирането на AMPK, насърчавайки пролиферацията на чернодробни звездни клетки и генерирането на реактивни кислородни видове в черния дроб, което води до превръщане от чернодробна стеатоза в стеатохепатит и в крайна сметка цироза. Чрез подобни пътища, по-ниските нива на адипонектин намаляват AMPK в подоцитите, за да се насърчи изчезването на процеса на крака на подоцитите и албуминурията.

Разкриване

Авторите благодарят на д-р Mary Whooley и Heart and Soul Study за предоставяне на клиничните данни за адипонектин за този ръкопис. Тези проучвания са проведени с безвъзмездни средства от Американската диабетна асоциация (1-08-IG-01), Американска сърдечна асоциация (0575021N) и Националните здравни институти (R01 HL096851) на д-р Ix и безвъзмездни средства от Националните здравни институти (R01 DK 053867 и U01 DK 060995) до д-р Шарма.