Много хора с болестта на Паркинсон в крайна сметка развиват инвалидизиращи движения, наречени дискинезия, страничен ефект от така необходимите им лекарства за заместване на допамин. Досега механизмът, на който се основава този нежелан страничен ефект, е неизвестен. Международно сътрудничество, ръководено от Scripps Research, Флорида, намери ключова причина и заедно с това, потенциално, нов път за предоставяне на помощ.

паркинсон

Допаминовата заместителна терапия прави симптомите на Паркинсон много по-добри в началото, но в крайна сметка лечението отстъпва на неконтролируеми, резки движения на тялото. Но защо? Ново изследване показва, че в основата на това развитие е непреднамереното повишаване на терапията на протеин с неудобно име Ras-гуанин-освобождаващ фактор 1 или накратко RasGRP1. Този тласък в RasGRP1 предизвиква каскада от ефекти, които водят до ненормални, неволеви движения, известни като LID или L-DOPA-индуцирана дискинезия, казва съавторът на автор Srinivasa Subramaniam, PhD, доцент по неврология в Scripps Research, Florida.

Обнадеждаващо, сътрудничеството установи, че при изчерпани с допамин мишки и други животински модели инхибирането на производството на RasGRP1 в мозъка по време на заместването на допамин намалява неволните движения, без да се отричат ​​полезните ефекти на допаминовата терапия.

Взети заедно, изследването предлага нов път за облекчаване на дискинезията на Паркинсон, като същевременно позволява поддържане на допаминовата заместителна терапия, казва Субраманиам.

Групата на Субраманиам отдавна се интересува от клетъчната сигнализация в мозъка в основата на двигателните движения и как тя се влияе от мозъчни заболявания, включително Хънтингтън и Паркинсон.

"Пациентите на Паркинсон описват индуцираната от лечението дискинезия като една от най-изтощителните черти на тяхното заболяване", казва Субраманиам. "Тези проучвания показват, че ако успеем да регулираме понижаването на сигнала RasGRP1 преди заместването на допамин, имаме възможност значително да подобрим качеството им на живот."

Изследването "RasGRP1 е причинен фактор за развитието на L-DOPA-индуцирана дискинезия при болестта на Паркинсон", публикувано в списание Science Advances на 1 май. В допълнение към Subramaniam, съ-водещ автор е Alessandro Usiello, PhD, на Университета в Кампания Луиджи Ванвили, Казерта, Италия, и Лабораторията за поведенческа неврология в Ceinge Biotecnologie Avanzate, Неапол, Италия.

Допаминът е невротрансмитер и хормон, който играе ключова роля в движението, ученето, паметта, мотивацията и емоциите. Паркинсоновата болест се развива, когато невроните, произвеждащи допамин в област на средния мозък, наречена substantia nigra, спрат да работят или умрат. Това е мозъчна област, свързана както с иницииране на движение, така и с възнаграждение, така че увреждането му причинява голямо разнообразие от симптоми, включително скованост, проблеми с баланса, затруднено ходене, тремор, депресия и проблеми с паметта.

Лекарите лекуват Паркинсон с допаминова заместителна терапия, често лекарство, наречено леводопа. Мозъкът превръща леводопа в допамин и при подходящи дози това води до разрешаване на симптомите. Но с нарастването на дозата и продължителността може да се развие страничен ефект, наречен дискинезия. След десетилетие около 95 процента от пациентите с Паркинсон ще изпитат някаква степен на неволна дискинезия, казва Субраманиам.

Дискинезията е различна от тремора, според фондацията на Майкъл Дж. Фокс.

„Това може да изглежда като въртене, гърчене, извиване, клатене на глава или поклащане на тялото“, обяснява фондацията. "Много хора казват, че предпочитат дискинезия пред скованост или намалена подвижност. Други обаче имат болезнена дискинезия или движения, които пречат на упражненията или социалните или ежедневните дейности."

Причината за неговото развитие е убягнала на учените. Субраманиам и неговият екип са проучили проблема през последното десетилетие, което ги е довело в крайна сметка до откритието, че сигнализацията RasGRP1 е основният виновник.

„Има непосредствена нужда от нови терапевтични цели, за да се спре LID или L-DOPA-индуцирана дискинезия при болестта на Паркинсон“, казва Субраманиам. "Наличните вече лечения работят слабо и имат много допълнителни нежелани странични ефекти. Ние вярваме, че това представлява важна стъпка към по-добри възможности за хората с Паркинсон."

Следващите стъпки в изследването ще бъдат откриването на най-добрия начин за селективно намаляване на експресията на RasGRP1 в стриатума, като същевременно не засяга неговата експресия в други области на тялото, казва Subramaniam.

„Добрата новина е, че при мишките пълната липса на RasGRP1 не е смъртоносна, затова смятаме, че блокирането на RasGRP1 с лекарства или дори с генна терапия може да има много малко или никакви големи странични ефекти“, казва Субраманиам.

"Рядко се случва организация с нестопанска цел да притежава експертни познания по медицинска химия и разработване на лекарства, необходими за идентифициране и разработване на такава терапия, но ние разполагаме с това в Scripps Research", казва Субраманиам. "Следващата ни задача е да разработим подходящи съединения, способни да блокират RasGRP1 в стриатума."