Патрик Матийо

1 Катедра по хирургия, Център за изследване на болницата Laval/Институт по кардиология на Квебек, Квебек, Канада

Филип Пибаро

2 Катедра по медицина, Център за изследване на болницата Laval/Институт по кардиология на Квебек, Квебек, Канада

Жан-Пиер Депре

3 Катедра по социална и превантивна медицина, Център за изследване на здравеопазването/Институт по кардиология на Квебек, Квебек, Канада

Резюме

Атеросклерозата е хронично възпалително заболяване, характеризиращо се с инфилтрация на кръвоносните съдове от липиди и левкоцити. Има все повече доказателства, че сред рисковите фактори, които насърчават атеросклерозата, метаболитният синдром е мощен и преобладаващ предиктор за сърдечно-съдови събития. Системният възпалителен процес, свързан с метаболитния синдром, има множество вредни ефекти, които насърчават активирането на плаката, което е отговорно за клиничните събития. Изглежда, че взаимодействията между вродената имунна система с продукти, получени от липиди, играят основна роля в патофизиологията на атеросклерозата във връзка с метаболитния синдром. Многобройните връзки между мастната тъкан, съдовата стена и имунната система са темите на този преглед, който разглежда ролята на окислените липопротеини с ниска плътност, възпалителните цитокини и адипокините в задействането и поддържането на отговор на сигнала за опасност, който насърчава развитието на атеросклероза. Освен това терапевтичните възможности, които са насочени конкретно към компонентите на метаболитния синдром, се преглеждат в светлината на последните събития.

Въведение

Въпреки че концепцията за метаболитен синдром се приема от години, едва наскоро опитът да се разработи призната дефиниция е установен от различни организации (Таблица 1) (Alberti and Zimmet 1998; NCEP – ATP 2001). Въпреки че затлъстяването често се среща сред лица с метаболитен синдром, изглежда, че значително количество пациенти с ИТМ по-малко от 30 kg/m 2 имат метаболитни отклонения. Сред онези индивиди, които не са клинично затлъстели, изглежда, че голямото натрупване на висцерална мастна тъкан предсказва характеристиките на метаболитния синдром (St-Pierre et al 2005).

маса 1

Предложените критерии за метаболитния синдром от Националната образователна програма за холестерол - Панел за лечение на възрастни III (NCEP – ATP III) и от Световната здравна организация (СЗО)

NCEP ATP IIIWHO3 или повече от следните
Висцерално затлъстяванеДиабет или инсулинова резистентност
Обиколка на талията:мъжки> 102 cm(хиперинсулинемично, евгликемично захващане на глюкоза в най-ниските 25%)
женски> 88 cm
Хипертриглицеридемия:TG ≥1,7 mmol/LПлюс два от следните критерии:
Нисък HDL-C:мъжки 30 или съотношение талия-ханшмъжки> 0,9
женски 0.85
Хипертония ≥135/85 mm Hg или медикаментиАномалии на липидите: TG ≥1,7 mmol/L или HDL-Cмъжки 20 μg/min
Хипертония> 140/90

Съкращения: ИТМ, индекс на телесна маса; HDL-C, липопротеин-холестерол с висока плътност; TG, триглицериди.

Опасен модел на имунитет и атеросклероза

Ендогенните сигнали за опасност са от вътреклетъчни или секретирани извънклетъчни продукти. Някои са конститутивни, докато други са индуцируеми и изискват или неосинтеза, или модификации, преди да могат да активират вродената имунна система. Атеросклерозата се характеризира с хронично възпалително състояние, при което взаимодействието между метаболитните фактори и цитокините води до стимулиране на вродената имунна система, когато тези сигнали се открият като опасни. Следователно сигналите от различни източници, включително: модифицирани липидни продукти, ендогенни индуцируеми фактори и цитокини, са замесени в сложен възпалителен отговор, който разчита на увреждането на тъканите като основно стимулиращо събитие, водещо до имунна активация.

Оксидиран LDL-C като сигнал за опасност

Рецептор за макрофаги и чистач

Рецептор, активиран от пероксизомни пролифератори

синдром

Рецепторът, активиран от пероксизомни пролифератори (PPAR-γ), е член на суперсемейството на ядрените рецептори, което регулира в макрофагите множество функции, които имат важно влияние върху развитието на атеросклероза. Той регулира нагоре експресията на CD-36 рецептора за почистване и следователно има потенциал да увеличи атеросклерозата (в червено). От друга страна, PPAR-γ намалява експресията на провъзпалителни медиатори и увеличава експресията на LXR, ядрен рецептор, който контролира нивото на свързващ аденозин трифосфат (ATP) касетен протеин-1 (ABCA-1), който медиира апо -А1 медииран обратен транспорт на холестерол (зелен). По този начин балансът на активността на PPAR-γ показва, че антиатеросклеротичният ефект (зелен) може да превъзхожда проатеросклеротичния ефект (червен), обяснявайки благоприятния ефект на тиазолидиндионите (TZD).

Съкращения: апо-А1, аполипопротеин А1; CCR2, CC-хемокинов рецептор 2; IL-1β, интерлевкин 1β; IL-6, интерлевкин 6; LXRα, чернодробен X ядрен рецептор; вол-LDL, окислен липопротеин с ниска плътност; TNF-α, фактор на туморна некроза-α.

Тол-подобни рецептори

Автоантитела към неоепитопи присъстват при пациенти и в експериментални модели на атеросклероза. Трансформацията на нативния LDL в вол-LDL създава автоантигени, които се разпознават от В клетките, за да генерират автоантитела. Антителата срещу вол-LDL се намират в атеросклеротичните лезии и се свързват с циркулиращия LDL. В ApoE -/- мишка, В-клетъчните клонинги, получени от далака, секретират имуноглобинови М (IgM) автоантитела към вол-LDL, което показва Т-клетъчно независимо производство на антитела от В-клетките, което би разчитало на вродения сигнален път (Palinski et al 1996). Всъщност някои първични В клетки, като В-1 клетки, са част от вродената имунна система, експресираща TLR и са известни, че секретират антитела срещу собствени антигени (Pasare и Medzhitov 2004; Carroll and Holers 2005). Доказано е, че имунизацията срещу вол-LDL и апоВ-100, важен протеин, открит в LDL частици, намалява атеросклеротичните лезии в миши модели (Fredrikson et al 2003, 2005). По този начин се предполага, че автоантителата блокират усвояването на вол-LDL от макрофагите и повишават плазмения клирънс на модифицирани липиди. Следователно, макар и не напълно разбрани, автоантителата, генерирани от вродената система, могат да имат антиатерогенни свойства да преодолеят нарастващата тежест на вол-LDL.

Метаболитен синдром и вол-LDL

Метаболитният синдром се характеризира с висцерално затлъстяване и съпътстващите го метаболитни смущения, които имат множество про-атеросклеротични ефекти върху артериалната стена. Производството на малки плътни LDL частици и намаляването на нивата на HDL увеличават съдовата инфилтрация от липиди и производството на окислен LDL (ox-LDL). Ox-LDL доставя сигнал за опасност на макрофагите и производството на пенообразуващи клетки, произвеждащи цитокини и растежни фактори, които ще насърчат развитието на атеросклероза. В допълнение, повишените кръвни нива на цитокини и на адипокини допринасят за повишаване на възпалителната реакция.

Съкращения: апо А1, аполипопротеин А1; апо В, аполипопротеин В; AT1-R, рецептор за ангиотензин 1; CRP, С-реактивен протеин; HDL-C, липопротеинхолестерол с висока плътност; HSP, протеини от топлинен шок; IL-1β, интерлевкин 1β; IL-6, интерлевкин 6; INF-y, интерферон-y LDL-C, липопротеин-холестерол с ниска плътност; MCP-1, моноцитен хемотактичен протеин 1; ММР, матрични металопротеинази; TNF-α, фактор на туморна некроза-α.

Цитокини, адипокини и протеини с остра фаза като сигнали за опасност

С-реактивен протеин

Въпреки че изглежда, че CRP участва в хомеостазата на LDL, последните открития показват, че той модулира съдовата функция и следователно представлява потенциален път, по който може да повлияе на възпалението и атерогенезата. В култивираните ендотелни клетки, CRP индуцира експресията на молекули на адхезия на съдови клетки (VCAM-1), молекули на междуклетъчна адхезия (ICAM-1) и IL-6, докато в клетките на гладките мускули усилва регулацията на ангиотензин тип 1 рецептор (AT1-R) (Pasceri et al 2000; Nickenig and Harrison 2002). Стимулирането на рецептора AT1-R от ANG II предизвиква клетъчна пролиферация и синтез на матрикс, който е отговорен за съдовото ремоделиране. Освен това, в ендотелните клетки, CRP увеличава производството на инхибитор на плазминогенен активатор-1 (PAI-1), мощен инхибитор на фибринолизата и протромботичен протеин (Devaraj et al 2003). Освен ендотелните клетки, адипоцитите също произвеждат PAI-1 и се наблюдават повишени концентрации при лица със затлъстяване и сред индивиди с метаболитен синдром и това може да обясни високата честота на тромботични събития в тези популации (Lau et al 2005). Следователно, последните проучвания показват, че CRP не е просто клиничен маркер, а протеин, който има основна роля във физиологията и патофизиологията на LDL-C хомеостазата и съдовата ендотелна функция.

Цитокини

Адипокини

Висцералното затлъстяване е ключов компонент на метаболитния синдром. Свободните мастни киселини (FFA) и интерлевкин 6 (IL-6), произведени от коремни мастни клетки, се отвеждат към черния дроб през порталната вена и допринасят за производството на липопротеин с много ниска плътност (VLDL) и С-реактивен протеин (CRP) ). VLDL чрез обмен на холестерилови естери и триглицериди (TG) допринасят за генерирането на силно атерогенни малки и плътни липопротеини с ниска плътност (LDL), които лесно се трансформират в окислени продукти, които доставят сигнал за опасност. В допълнение, коремните мастни клетки произвеждат резистин и лептини, които доставят сигнал за опасност, докато по-ниските нива на адипонектин допринасят за усилване на проатерогенния сигнал чрез загубата на неговите защитни ефекти.

Съкращения: вол, окислен; Th-1, T помощник 1.

В допълнение към метаболитните си дейности, лептинът е показал, че играе важна роля в развитието на атеросклероза. Всъщност мишките с дефицит на лептин (ob/ob), които проявяват ранно начало на морбидно затлъстяване, са значително устойчиви срещу индуцирана от диетата атеросклероза, докато екзогенното приложение на лептин насърчава артериалната неоинтимална пролиферация (Schafer et al 2004). Понастоящем е добре установено, че липсата на лептин се свързва при мишки и хора със състояние на имунодефицит, характеризиращо се с нисък брой Т-клетки, атрофия на тимуса и увреждане на свръхчувствителност от забавен тип (DTH) (Chandra 1980). Наскоро от проучвания, които демонстрират, че рецепторите за лептин присъстват в имунните клетки като моноцити/макрофаги, Т клетки и NK клетки (Peelman et al 2004), се появиха нови прозрения за имунологичните действия на лептина. Доказано е, че лептин индуцира експресията на IFN-γ, IL-6 и TNF-α в моноцити/макрофаги, докато индуцира в Т-клетките превключване към Th-1 цитокини (IL-2, IFN-γ, TNF -α, IL-18), което показва, че лептинът е очевидно важен имунен регулатор (Lord et al 1998; Zarkesh-Esfahani et al 2001).

През последните години нарастващото ни разбиране за биологията на адипоцитите разкри, че мастните клетки участват активно в регулирането на възпалителния път. Докато производството на адипокини в отговор на метаболитни стимули има физиологична роля за предотвратяване на увреждане на тъканите, изглежда, че западната хиперкалорична диета има способността да претовари тази система и в крайна сметка да доведе до имунна активация с развитието на патологии като атеросклероза. Имайки предвид модела на опасност от имунен отговор, адипоцитът вече може да се разглежда като активен играч, който може да подаде алармен сигнал към имунните клетки. Докато алармен сигнал може да бъде доставен от адипокини като резистин и лептин, други протеини като адипонектин изглежда имат защитен ефект и липсата му може да предизвика активиращ сигнал.

Терапевтични последици

Таблица 2

Терапевтични интервенции за пациенти с метаболитен синдром, които имат регулаторна роля върху възпалението

Терапевтични интервенции
Модификация на начина на живот
Диетични интервенцииДиетата с ниско съдържание на мазнини се счита за стандартен подход към затлъстяването. Обикновено се препоръчва енергиен дефицит от 500–1000 kcal/d и целевото намаление е 10% тегло за първата година.
Физическа дейностУпражненията и особено в комбинация с диетична намеса помагат за поддържане на здравословно тегло. Тези модификации на начина на живот увеличават инсулиновата чувствителност и подобряват липидния профил, като същевременно намаляват възпалителното състояние, измерено с нивото на CRP.
Фармакологични интервенции
Липидопонижаващи лекарстваСтатините са основата на терапията за понижаване на наркотиците. Тяхната плейотропна активност може да има допълнителни терапевтични ползи за намаляване на възпалителната активност.
PPAR-α агонистиФибратният клас лекарства са ефективни при намаляване на нивото на триглицеридите и повишаване на нивото на HDL-C. Освен това фибратите са показали известна противовъзпалителна активност. Клиничната им полза може да бъде при пациенти с метаболитен синдром/диабет, но тяхната ефикасност при намаляване на смъртността остава да бъде установена.
PPAR-γ агонистиTZD са инсулинови сенсибилизатори, които имат мощна противовъзпалителна активност. Тяхната способност да предотвратяват сърдечно-съдови събития или смъртност не е ясно установена за момента.
CB1 антагонистиДоказано е, че римонабант, CB1 антагонист, предизвиква намаляване на теглото с едновременно повишаване на HDL-C и адипонектин. Това е нов и обещаващ начин за лечение на метаболитния синдром. Остава да видим дали подобен подход ще има благоприятен ефект върху превенцията на сърдечно-съдови събития.

Съкращения: CB1, канабиноид-1 рецептор; CRP, С-реактивен протеин; HDL-C, липопротеин-холестерол с висока плътност; PPAR, рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор; TZD, тиазолидиндиони.

Заключение

Благодарности

Нашите изследователски дейности се подпомагат от Фондация за сърдечен институт в Квебек и Канадския институт за здравни изследвания (CIHR), Отава, Канада, номер на гранта MOP 79342.

Д-р Пибаро заема канадския катедра по изследвания на клапни сърдечни заболявания, Канадски институти за здравни изследвания, Отава, Онтарио, Канада. Д-р Després е научен директор на Международната катедра по кардиометаболитен риск в University Laval, която е подкрепена от две неограничени безвъзмездни средства от Sanofi-Aventis. Д-р Mathieu е изследовател от Фонда за издирване на Santé du Québec, Монреал, Канада.