Адриана Флоринела Катой

катедра по функционални биологични науки, Медицински факултет, Университет по медицина и фармация „Iuliu Haţieganu“, Клуж-Напока, Румъния, Италия

Алина Първу

катедра по функционални биологични науки, Медицински факултет, Университет по медицина и фармация „Iuliu Haţieganu“, Клуж-Напока, Румъния, Италия

Адриана Мурешан

катедра по функционални биологични науки, Медицински факултет, Университет по медицина и фармация „Iuliu Haţieganu“, Клуж-Напока, Румъния, Италия

Лука Бусето

b Катедра по медицина, Университет в Падуа, Падуа, Италия

Резюме

Затлъстяването и свързаните с него епидемии от диабет представляват истинска загриженост в световен мащаб. Бариатричната/метаболитна хирургия се появи през последните години като ценен терапевтичен вариант за затлъстяване и свързани заболявания, включително захарен диабет тип 2 (T2DM). Сложната мрежа от механизми, участващи в затлъстяването и T2DM, все още не са напълно дефинирани. Все още се води дебат кой би бил първият метаболитен дефект, водещ до метаболитно влошаване: инсулинова резистентност или хиперинсулинемия? Погледът върху метаболитните ефекти на бариатричната/метаболитна хирургия разкрива, че освен загубата на тегло и ограничаването на храната, други механизми могат да бъдат активирани от пренареждането на стомашно-чревния тракт, като инкретинова/антиинкретинова система, промени в състава на жлъчните киселини и поток и модификации на чревната микробиота; всички те вероятно са участвали в ремисията на T2DM. Пълното изясняване на тези механизми ще доведе до по-добро разбиране на патогенезата на това заболяване. Нашата цел беше да прегледаме някои от метаболитните механизми, участващи в развитието на T2DM при пациенти със затлъстяване, както и при ремисия на това състояние при пациенти, подложени на бариатрична/метаболитна хирургия.

Въведение

Затлъстяването се превърна в истинско безпокойство в световен мащаб поради нарастващото му разпространение и свързания с тях клъстер от заболявания, които намаляват качеството и продължителността на живота. Пациенти с ИТМ над 40 kg/m², както и тези с BMI над 35 kg/m² и съпътстващи заболявания, които не са успели да постигнат и поддържат значително намаляване на теглото чрез нехирургични средства, се подлагат на бариатрична хирургия, за да постигнат целите на теглото [ 1]. Захарният диабет тип 2 (T2DM) е основната коморбидност на затлъстяването и поради това често се използват термините „диабетизъм“ и „зависим от затлъстяването диабет“ [2]. Приблизително половината от лицата, диагностицирани с T2DM, са със затлъстяване [2].

Затлъстяване и диабет тип 2

Инсулинова резистентност или хиперинсулинемия: Кой е на първо място?

T2DM е хетерогенно разстройство, което се характеризира най-често с инсулинова резистентност, състояние на намалено усвояване на глюкоза, медиирано от инсулин, при наличие на неспособност на панкреасните бета клетки да произвеждат и осигуряват достатъчно инсулин, за да отговорят на нуждите [14]. T2DM може да варира от инсулинова резистентност с относителна инсулинова недостатъчност до секреторен дефект с минимална инсулинова резистентност. Класическата гледна точка за обяснение на развитието на T2DM при затлъстяване гласи, че инсулиновата резистентност е първата лезия, последвана от хиперинсулинемия и че хипергликемията възниква като последица от бета-клетъчната недостатъчност, която произвежда достатъчно инсулин. Инсулиновата резистентност в мускулите се причинява от наследствени фактори и фактори на околната среда и е най-ранното откриваемо нарушение на T2DM [15,16,17]. T2DM е заболяване, което прогресира въпреки лекарствата за понижаване на глюкозата и 50% от пациентите се нуждаят от инсулинова терапия в рамките на 10 години [18].

метаболитни

Мускулна инсулинова резистентност и „хипотеза на двойния цикъл“: роли на мускулите, черния дроб и панкреаса в появата на T2DM при затлъстяване.

От друга страна, Pories et al. [17] предложи алтернативна хипотеза за обяснение на причината за T2DM при затлъстяване: Хиперинсулинемията на гладно би била първоначалната промяна и ремисията на заболяването след бариатрична хирургия може да се дължи на корекцията на хиперинсулинемията [17]. Авторите предположиха, че предполагаем диабетогенен сигнал може да бъде освободен от стомашно-чревния тракт в отговор на прекомерното хранене и че този фактор може да предизвика хиперинсулинемия на гладно, което от своя страна притъпява нормалния инсулинов отговор на хранене. Въпреки инсулиновата резистентност, непрекъснатите повишени базални нива на инсулин определят мускула да поеме повече глюкоза, отколкото е необходимо или може да се съхранява. Веднъж попаднала в мускула, глюкозата ще се превърне в пируват с последващи превръщания в лактат и аланин. Тези метаболити представляват глюконеогенетични субстрати, които ще се освободят от мускула и веднъж достигнали черния дроб, ще доведат до повишено чернодробно производство на глюкоза. Тогава високите нива на глюкоза и лактат на гладно при пациенти с диабет могат да бъдат определени като следствие от „порочен цикъл на Кори“ [17].

Нарушение на ентеро-инсуларната ос

Затлъстяването и T2DM са свързани с увреждане на ентеро-инсуларната ос, определено като намален капацитет на инкретините да индуцират глюкозо-медиирана секреция на инсулин в резултат на поглъщане на храна [23,24]. Нарушаването на действието на GLP-1 се причинява от притъпена секреция на L клетки, както се наблюдава в ранните етапи на T2DM [32]. Някои проучвания показват, че при пациенти с T2DM има и намалена секреция на GLP-1 при базални условия, както и след хранене [33,34]. По отношение на GIP обаче изглежда, че хроничната десенсибилизация и регулирането надолу на специфичните рецептори на бета-клетките на панкреаса са основните инкриминиращи фактори [23]. Всъщност нивата на GIP изглеждат нормални или леко повишени при пациенти със затлъстяване и T2DM, както в базално, така и след прандиално състояние [35]. GLP-1 и GIP представляват приблизително 50% от секрецията на инсулин след хранене, като по този начин се предполага, че нарушеният инкретинен ефект при T2DM играе важна роля в развитието на това заболяване [36].

Етиологичният механизъм, предложен от Pories [37] и Pories et al. [38] за развитието на T2DM при пациенти със затлъстяване предполага, че метаболитното влошаване напредва в резултат на свръхстимулация на инкретините, индуцирана от преяждане, което води до хиперинсулинемия и инсулинова резистентност. Тази хипотеза обаче е в контраст с намаляването на нивата на GLP-1 и нормалните или само леко повишени нива на GIP, установени при пациенти със затлъстяване с T2DM.

Процедури в бариатрична/метаболитна хирургия

С течение на времето е разработено голямо разнообразие от бариатрични/метаболитни хирургични процедури, които се основават на рестриктивни или малабсорбтивни методи или комбинацията от двете. Въпреки това, в голямото мнозинство (> 95%) от 468 609 бариатрични/метаболитни процедури, извършени в световен мащаб през 2013 г., беше използвана една от четирите следните интервенции: стомашен байпас Roux-en-Y (RYGB), гастректомия на ръкавите, регулируема стомашна лента и билиопанкреатична диверсия (BPD) със или без дуоденален превключвател [38]. Всички тези процедури сега се извършват лапароскопски [39]. Анатомичните схеми на тези четири процедури са изобразени на фигура фигура2 2 .

Характеристики на по-дифузните бариатрични/метаболитни хирургични процедури. Отляво надясно: RYGB, гастректомия на ръкава, регулируема стомашна лента, BPD с дуоденален превключвател.

RYGB е смесена техника, съчетаваща както рестриктивни, така и малабсорбционни механизми. Процедурата се състои в създаване на малка стомашна торбичка (15–20 ml) и заобикаляне на стомашния остатък, дванадесетопръстника и проксималното тънко черво. Стомашната торбичка се анастомозира към йеюнума чрез тясна гастроеюнална анастомоза Roux-en-Y. За да се възстанови приемствеността на червата, се извършва ентеро-ентеро анастомоза между изключения билиопанкреатичен крайник и алиментарния крайник обикновено на 75–100 cm дистално от гастроеюностомията [40,41].

Гастректомия на ръкава се основава на резекция на основната част на очното дъно и корпуса на стомаха, започвайки 2–8 cm проксимално до пилора до ъгъла на His. Тази процедура е създадена като първата стъпка в двуетапен подход, прилаган при онези супер-супер затлъстели пациенти, при които изпълнението на лапароскопски BPD или RYGB е било технически изключително трудно за еднократно изпълнение. Въпреки това се наблюдава значителна загуба на тегло и метаболитен контрол само след гастректомия на ръкавите и следователно методът е станал много популярен като изолирана процедура [39,40,41].

Регулируемата стомашна лента е чисто ограничителна процедура и включва обграждане на горната част на стомаха със силиконова регулируема лента с надуваем балон на вътрешната повърхност, свързана с подставено място на порта, чрез което размерът на стомата може да се регулира чрез добавяне или изтегляща течност [40,41].

И накрая, BPD е предимно малабсорбираща процедура, състояща се в хоризонтална гастректомия и анастомоза между остатъчния стомах и дисталните 250 cm тънки черва. Преминалият дванадесетопръстник, йеюнумът и част от проксималния илеум носят жлъчен и панкреатичен секрет и са свързани с храносмилателния канал на 50 cm проксимално от илеоцекалната клапа. „Общият крайник“ е единственият сегмент, в който се абсорбират мазнини и нишесте [40,41].

Освен тези четири основни интервенции са измислени и предложени няколко други бариатрични/метаболитни процедури. Някои от тях изчезнаха поради лоши резултати или високи нива на усложнения и неуспехи, а някои други все още са под контрол. По-специално, лапароскопското по-голямо изкривяване е нова рестриктивна бариатрична хирургия, при която по-голямата кривина на стомаха е сгъната навътре, създавайки тясна стомашна сонда, без да включва стомашна резекция. Освен значителна загуба на тегло, изглежда, че тази техника има и метаболитни ефекти [42,43].

Как действа при диабет тип 2?

Както беше съобщено по-рано, наблюдението, че много бързи подобрения в нивата на кръвната глюкоза и хомеостазата на глюкозата са настъпили в рамките на дни след бариатрична/метаболитна хирургия, много преди значителна загуба на тегло, първоначално предполага, че в тези промени могат да бъдат включени и други механизми извън намаляването на теглото [13]. Някои предполагаеми механизми могат да бъдат свързани с етиологичните теории за T2DM, обобщени накратко в първата част на този преглед. По-специално, вниманието е фокусирано върху ролята на хирургичното ограничаване на приема на храна и върху промените в освобождаването на стомашно-чревни хормони (фиг. (Фиг. 3 3)).

Механизми, участващи в затлъстяването и T2DM и ефектите от метаболитната хирургия.

Хирургично ограничаване на приема на храна - връщане към нормалната чернодробна чувствителност към инсулин

Важността на ограничаването на приема на храна при обръщане на T2DM след операция беше обяснено от Taylor et al. [15,16] въз основа на първите стъпки от развитието на болестта, както се предлага в тяхната етиологична теория: „хипотезата на двойния цикъл“. Всъщност ограничаването на приема на калории веднага след бариатрична хирургия е внезапно и дълбоко. В случай на бърз недостиг на храна, човешкото тяло е принудено да използва други вътрешни източници на енергия: запасите на триглицеридите. В условията на хипокалоричен прием първо се мобилизират и оползотворяват извънматочните мазнини от черния дроб и други депа, включително панкреатичната мазнина [13,15]. Доказано е, че плазмената глюкоза на гладно се подобрява при 81% от пациентите просто поради намаляване на съдържанието на чернодробни мазнини и нормализиране на чернодробната чувствителност към инсулин, без промяна в инсулиновата резистентност на нивото на скелетните мускули [15]. Следователно може да се очаква, че ремисията на T2DM след операция може да бъде свързана с отстраняване на мазнини от черния дроб и панкреаса в отговор на сериозно ограничаване на калориите. Taylor et al. [15,16] предполага, че остър отрицателен калориен баланс е всичко, което е необходимо, за да се обърне T2DM след бариатрична/метаболитна хирургия.

Следователно, нормализиране както на функцията на бета-клетките, така и на чернодробната инсулинова чувствителност при T2DM може да се постигне само чрез ограничаване на диетичната енергия и това е свързано, според „хипотезата на двойния цикъл“, с намалените запаси на триацилглицерол на панкреаса и черния дроб [15,16]. Следователно не са необходими други метаболитни механизми извън ограничаването на храната, за да се обяснят бързите следоперативни метаболитни подобрения.

Намаляване на хиперинсулинемията - основна метаболитна промяна, която настъпва в отговор на стомашна байпас хирургия

Според етиологичната хипотеза за T2DM, предложена от Pories et al. [17], че хиперинсулинемията на гладно, предизвикана от секрецията, в отговор на прехранването, на стомашно-чревен диабетогенен сигнал е първата лезия при T2DM, незабавното нормализиране на инсулина на гладно, възникващо след байпас на стомаха, може да се счита за крайъгълен камък за бързото подобряване на T2DM. По-важното е, че тези подобрения са независими от промените в загубата на тегло, чувствителността към инсулин, глюкозата или свободните мастни киселини. Всъщност авторите предполагат, че изключването на предните черва води до отстраняване на хиперинсулинемичния сигнал и следователно до по-малко производство на глюконеогенен субстрат и разрешаване на хипергликемия [17]. Тази концепция беше подкрепена от Reed et al. [49]. Тези автори са изследвали пациенти със затлъстяване, които не са диабетици и пациенти със затлъстяване, получаващи стомашен байпас, и са демонстрирали, че 1 седмица след операцията инсулинът на гладно намалява до нива, подобни на постните контроли и че T2DM се отпуска въпреки продължителната инсулинова резистентност. Авторите стигат до заключението, че корекцията на хиперинсулинемия възниква главно като последица от изключването на храната от предните черва [49].

Хипотезата за горната част на червата

Долната чревна хипотеза

Промени в жлъчните киселини след бариатрична хирургия

При здрави индивиди, чувствителни към инсулин, нивата на ВА варират в резултат на гладуване и хранене, с увеличаване на отговора на натоварването с глюкоза през устата [74]. Обаче аномалии в нивата на BA са показани при лица с преддиабет, диабет и инсулинова резистентност [75]. Ahmad et al. [76] демонстрира, че въпреки че концентрациите на БА на гладно в циркулиращите на гладно не се различават значително при слаби и затлъстели пациенти, пациентите със затлъстяване имат притъпена конюгирана екскурзия на БА след хранене. В група болни със затлъстяване пациенти с диабет, Gerhard et al. [77] показа по-ниски нива на FGF19 и по-високи нива на BA в сравнение с пациенти без диабет, и това може да се дължи най-вероятно на липсата на отговор на BAs в черния дроб, както и на наличието на форма на увреждане на чернодробния отговор към FGF19. Освен това авторите подчертават, че по-ниските нива на FGF19 и високите стойности на BAs са налице при пациенти с T2DM, независимо от ИТМ [77].

Бариатрична хирургия и чревен микробиом

Последните открития разкриха, че чревният микробиом участва в здравето и болестите [83]. Човешкият чревен микробиом е много сложен и изглежда, че съдържа редица клетки, приблизително десетократно по-големи от останалата част от човешкото тяло, взети заедно, с най-голяма концентрация в илеума и дебелото черво [64,84,85]. Проучванията показват, че микробиомът на човешките черва се състои предимно от фила Bacteroidetes и Firmicutes. Чревната микробиота взаимодейства с гостоприемника по няколко начина, включително i) модулация на възпалителния отговор на гостоприемника; ii) синтез на малки молекули и протеини, които се поемат от гостоприемника; и iii) промени в количеството налична енергия в диетата [85]. Чревният микробиом се очертава като важен фактор за затлъстяването и T2DM епидемията и се предлага да действа чрез увеличаване на енергийната реколта от диетата, чрез промяна на метаболитните и апетитните сигнални пътища и чрез индуциране на хронично възпаление [86,87,88]. Точната патофизиология на чревния микробиом при затлъстяване обаче остава само частично разбрана [86]. Някои открития показват, че в червата на затлъстелите хора и мишки съотношението на Firmicutes към Bacteroidetes е повишено и намалява със загуба на тегло [89].

Заключения

Голям и изчерпателен мета-анализ наскоро потвърди, че бариатричната/метаболитна хирургия има по-голям ефект на загуба на тегло и по-висока степен на ремисия на T2DM в сравнение с конвенционалната терапия [12,98]. Въпреки че метаболитната хирургия включва първоначална финансова инвестиция, използването на този тип интервенции при пациенти със затлъстяване с T2DM, които иначе предполагат важни здравни разходи, може да бъде свързано с значителни икономии за относително кратък период от време [99] и разходите за антидиабетно лечение лекарства 2 години след операцията се оценява на 79% по-ниско, отколкото преди операцията [100].

Повечето ползи от бариатричната/хирургическа намеса могат да се отдадат на загуба на тегло, особено в дългосрочен план. Въпреки това, някои важни клинични подобрения, по-специално по отношение на хомеостазата на глюкозата и T2DM, се появяват независимо от нивата на загуба на тегло, което предполага, че алтернативните механизми могат да играят роля. Несигурността, която все още имаме относно това какви са тези механизми и до каква степен те допринасят за откритите ефекти, е отразена в нашето непълно разбиране за етиологичните механизми на T2DM при затлъстяване. Хирургичното ограничаване на храната със сигурност е важно, но в зависимост от вида на пренареждането на стомашно-чревния тракт могат да бъдат включени и други независими от теглото антидиабетни механизми, като инкретиновата/антиинкретината система и евентуално дори повече други пътища. В крайна сметка бариатричната/метаболитна хирургия остава сложен предмет на изследване и изясняването на нейните механизми на действие може да помогне за изясняване на все още неуловимата патофизиология на T2DM при затлъстяване.

Декларация за оповестяване

Авторите нямат конфликт на интереси, за да докладват.

Благодарности

Този документ е публикуван в рамките на Европейския социален фонд, Оперативна програма за развитие на човешките ресурси 2007–2013, проект №. POSDRU/159/1,5/S/138776.