Резюме

Цел на прегледа

Холинът е основно хранително вещество, а черният дроб е централен орган, отговорен за метаболизма на холина. Хепатостеатозата и смъртта на чернодробните клетки се появяват, когато хората са лишени от холин. През последните няколко години имаше значителен напредък в нашето разбиране на механизмите, които влияят на холиновите нужди при хората и в нашето разбиране на ефектите на холина върху чернодробната функция. Тези постижения са полезни при изясняване на причините за поява на безалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD), които понякога прогресират до хепатокарциногенеза.

Последни открития

Хората, които ядат диети с ниско съдържание на холин, развиват затлъстяване на черния дроб и увреждане на черния дроб. Това хранително изискване за холин се модулира от естроген и от единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs) в специфични гени на холиновия и фолатния метаболизъм. Спектърът на ефектите на холина върху черния дроб варира от стеатоза до развитие на хепатокарциноми и са идентифицирани няколко механизма за тези ефекти. Те включват анормален фосфолипиден синтез, дефекти в липопротеиновата секреция, оксидативно увреждане, причинено от митохондриална дисфункция, и ендоплазмен ретикулум (ER) стрес. Освен това, фенотипът на чернодробната стеатоза може да бъде характеризиран по-пълно чрез метаболомични сигнатури и е повлиян от чревния микробиом. Важното е, че сложната връзка между чернодробната функция, един метаболизъм на въглерода и енергийния метаболизъм едва започва да се изяснява.

Обобщение

Холинът влияе върху функцията на черния дроб и хранителните нужди за това хранително вещество варират в зависимост от генотипа и състоянието на естрогена на индивида. Разбирането на тези индивидуални различия е важно за гастроентеролозите, които се стремят да разберат защо някои индивиди развиват NAFLD, а други не, и защо някои пациенти толерират пълно парентерално хранене, а други развиват чернодробна дисфункция.

Въведение

Основният фокус на тази статия ще бъде да разкаже ново разбиране за ролята на метаболизма на холина в поддържането на нормалната чернодробна функция, развитието на безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) и хепатокарциногенезата. Неотдавнашните открития, че хранителните нужди за холин варират значително сред индивидите поради генетиката [1, 2], пола [3] и състава на микробиомите [4], улесняват разглеждането на клиничните последици от холина при заболявания, разглеждани от гастроентеролози. Този преглед ще се съсредоточи върху последните постижения относно значението на холина в черния дроб.

Холин биология

Холинът е съставна част на клетъчните и митохондриалните мембрани и на невротрансмитера ацетилхолин. Като се има предвид неговата по същество повсеместна инкорпорация в клетъчните компоненти и пътища, не е изненадващо, че това хранително вещество влияе върху различни процеси като липиден метаболизъм [5], сигнализирайки чрез липидни вторични пратеници [6], зависим от метилирането биосинтез на молекули (включително епигенетична регулация на гена експресия) [7–9], активиране на ядрени рецептори [10, 11], ентерохепатална циркулация на жлъчката и холестерола [12], плавност на мембранната течност [13] и митохондриална биоенергетика [14].

Двете основни съдби за холина трябва да бъдат фосфорилирани и използвани за получаване на фосфолипиди или да бъдат окислени и използвани като донор на метилови групи. Особено важен холинов метаболит в черния дроб е фосфатидилхолинът, който е необходим за опаковането и износа на триглицериди в липопротеини с много ниска плътност (VLDL) [15] и за разтварянето на жлъчните соли за секреция [16]. Аберантна VLDL - медиирана секреция на триглицериди е централен механизъм при чернодробна стеатоза [17]. Ролята на хомеостазата на жлъчката във физиологията на черния дроб също е съвсем очевидна и е свързана най-вече с причините за камъни в жлъчката, фиброза и хепатокарциноми [18]. Новите функции, приписвани на жлъчните соли, включително регулиране на енергийния и глюкозния метаболизъм [19–21], правят вероятно фосфатидилхолинът да играе роля в модулирането и на тези функции.

Метаболизмът на холин, фолат и метионин са взаимосвързани, тъй като всички те влияят върху производството на S-аденозилметионин, универсален донор на метилови групи в биологични реакции [5] (Фигура 1). Недостигът на едно хранително вещество се свързва с увеличаване на потока от други хранителни вещества към даряване на метил [5].

безалкохолната

Пътищата за метаболизма на тези три хранителни вещества се пресичат при образуването на метионин от хомоцистеин.

BADH = бетаин алдехид дехидрогеназа; BHMT = бетаин хомоцистеин метилтрансфераза; ChAT = холин ацетилтрансфераза; CHDH = холиндехидрогеназа; СК = холин киназа; CPT = холин фосфотрансфераза; CT = CTP: фосфохолин цитидилитрансфераза; MS = метионин синтаза; mTHF = метил тетрахидрофолат PEMT = фосфатидилетаноламин-N-метилтрансфераза; THF = тетрахидрофолат

От: Настоящи знания в храненето том 10, с разрешение.

Индивидуални изисквания за холин

Прогресията на NAFLD от проста стеатоза до хепатокарцином се влияе от множество холинемедирани механизми.

Няколко модели мишки с делеция на холин-свързани гени дадоха представа за механизмите на NAFLD. В няколко модела на мишки, делеция на гени, необходими за използване на холин като метилен донор (Bhmt [33], Chdh [34]), делеция на гени, необходими за образуване на холиновата част ендогенно (Pemt [35]) или делеция на гени, необходими за правят S-аденозилметионин (Mat1 [36]) да доведе до затлъстяване на черния дроб. При хората полиморфизмите в PEMT [37, 38] са свързани с NAFLD. Тези наблюдения предполагат, че функцията на донорство на метил на холин е важна в механизма на NAFLD. По-рано обсъдихме хипотезата, че фосфатидилхолинът е необходим за нормалната секреция на VLDL от черния дроб. Генетичните данни предполагат, че е важен фосфатидилхолинът, който е получен от PEMT пътя на метилиране (а не фосфатидилхолинът, получен от предварително образувания холин); проучвания с мишки подкрепят това заключение [39].

Въпреки че може да се получи много от изучаването на генетичните механизми на заболяването, няколко други важни нива на контрол на затлъстяването на черния дроб могат да бъдат едновременно важни. Метаболомиката, особено когато се използва в комбинация с други методи за определяне на фенотип, разшири нашето разбиране за ролята на холина в затлъстяването на черния дроб. Хората, които развиват затлъстяване на черния дроб на диета с недостиг на холин, показват метаболомен профил на изходно ниво: променени метаболити на холин, липиди (включително ацилкарнитини) и аминокиселини. Това метаболомично профилиране (направено, докато хората се хранят с нормални диети) точно предсказва кои хора ще развият мастен черен дроб, когато се хранят с диети с нисък холин [40]. Интересно е, че метаболомичното профилиране на плазмата на пациенти с NAFLD (независимо от причината за NAFLD) демонстрира, че карнитините, холиновите метаболити и жлъчните киселини могат да разграничат здравите контроли от случаите на NAFLD или неалкохолен стеатохепатит [41], което предполага, че са включени подобни пътища при NAFLD и дефицит на холин.

Холинът е важна част от митохондриалната мембрана и митохондриалната дисфункция е централен механизъм в патогенезата на NAFLD [32]. Ниският холин може да е важен в патофизиологията на NAFLD, тъй като нарушава митохондриалната биоенергетика [14] и бета окисляването на мастните киселини [42]. Дефицитът на холин променя състава на митохондриалните мембрани; кардиолипинът в тези мембрани се окислява и мембранните концентрации на фосфатидилетаноламин и фосфатидилхолин намаляват [43, 44]. Тези мембранни промени водят до митохондриален намален мембранен потенциал [14, 45] и до намалена активност на комплекс I на дихателната верига [44, 46]. Намалено производство на АТФ от митохондриите се наблюдава при плъхове, хранени с диета с дефицит на холин [47] или диета с дефицит на холин-метионин [48]. Протеините, участващи в метаболизма и транспорта на холин, също влияят на митохондриалната функция. CHDH е протеин на митохондриалната матрица, който катализира превръщането на холина в бетаин. Мишките с изтрит Chdh имат анормална митохондриална функция в множество тъкани [34]. Интересното е, че CHDH се регулира в митохондриалния протеом на плъхове с мастен черен дроб, индуциран от алкохол [49]. Това може да бъде компенсаторен отговор, тъй като се смята, че бетаинът има хепатопротективен ефект [50].

Стресът от ендоплазмен ретикулум (ER) е състояние, при което излишъкът от разгънати протеини води до каскада от стресови реакции. Ако стресът е хроничен, може да настъпи клетъчна смърт. Смята се, че ER стресът играе роля в патогенезата на NAFLD [51]. При мишки, хранени с диети с дефицит на метионин-холин в продължение на до 21 дни, чернодробната стеатоза е свързана с индуциране на специфични ER каскади на стрес нагоре от разгънатия протеинов отговор. Интегрираната ER реакция на стрес не е в състояние да причини увреждане на черния дроб при липса на стеатоза, което предполага, че е необходим координиран механизъм за прогресиране на чернодробното заболяване [52]. Друга връзка между холин, NAFLD и ER стрес беше открита, когато метаболомични и протеомични проучвания при затлъстели мишки с дефицит на лептин разкриха, че фенотипът на затлъстяването се характеризира с ER стрес, повишена експресия на протеини, участващи в липогенезата и метаболизма на фосфолипидите (включително PEMT) и отчетлив липиден профил, характеризиращ се с повишени мононенаситени мастни киселини и повишено съотношение на концентрация на фосфатидилхолин към фосфатидилетаноламин. Това променено съотношение уврежда калциевата сигнализация и ER хомеостазата [53].

Холинът е мощен модификатор на епигенетичните белези върху гените [7, 8]. Вероятно има специфични епигенетични резултати, които влияят на NAFLD при лишаване от холин. Известно е, че няколко гена, които са от основно значение за патофизиологията на метаболитните заболявания, като лептин [54] и PPAR гама [55], са епигенетично регулирани. Специфичните механизми, свързващи холин, епигенетика и NAFLD, са области на активно разследване.

Изследването на влиянието на чревния микробиом върху човешкото здраве напредна значително. Чревният микробиом интегрира много важни пътища, включително тези, свързани с ентерохепаталната циркулация на жлъчката, холестерола и фосфолипидите [56]. Чревната флора модулира имунитета на гостоприемника [57], глюкозния, липидния и енергийния метаболизъм [58] и наличността на холин [59], като всички те играят роля при NAFLD [60]. Съставът на чревния микробиом се влияе от множество фактори като майчината диета, диетата през целия живот, експозицията на околната среда и генетиката [61]. Гамапротеобактериите и Erysipelotrichi в чревния микробиом са пряко свързани с промени в чернодробните мазнини при хората по време на изчерпването на холина. Нивата на тези бактерии, промяната в количеството на чернодробните мазнини и единичният нуклеотиден полиморфизъм (PEMT rs12325817), който влияе на холина, са комбинирани в модел, който точно предсказва степента, до която субектите развиват зачервен черен дроб на диета с дефицит на холин [4]. Това предполага, че разбирането на ефектите от микробиома може да подобри настоящите парадигми, определящи риска и прогресията на NAFLD.

Холин и прогресия на мастна чернодробна болест

Трябва да разберем повече за факторите, които влияят върху прогресирането на мастната чернодробна болест до по-тежко чернодробно увреждане и рак. Недостигът на холин и метионин е полезен модел за идентифициране на потенциални механизми. При гризачите диетите с дефицит на холин причиняват прогресиращо чернодробно заболяване, подобно на това, което се наблюдава при някои хора с мастен черен дроб: стеатоза → фиброза → цироза → хепатоцелуларен карцином [6, 62]. Тази прогресия от затлъстяване на черния дроб до хепатокарцином се забелязва и когато генът в метаболизма на холина е избит при мишки. Bhmt -/- мишката, обсъдена по-рано, развива мастно увреждане на черния дроб и черния дроб (повишен ALT и гама глутамилтрансфераза 1) на 5-седмична възраст и това прогресира до хепатокарциноми до 52-седмична възраст [33]. Като цяло, чернодробният фенотип при мишката Bhmt -/- предполага, че този модел ще бъде ценен инструмент за характеризиране на прогресията на мастния черен дроб, свързана конкретно с дефицит на холин, променен потенциал на метилиране и може би други реакции на стрес, които могат да се проявят в митохондриална дисфункция и ER [33].

Установени са множество механизми, които могат да обяснят защо дефицитът на холин прогресира до хепатокарцином. Основният механизъм включва увреждане на ДНК, оценено чрез образуването на 8-оксодезоксигуанозин [63, 64], апуринови/апиримидинови места [65] и Ogg1-чувствителни места [65] в ДНК, които се натрупват, когато плъховете са лишени от холин. Хепатоцитите с дефицит на холин свръхпродуцират свободни радикали, тъй като техните митохондрии стават течащи [43, 45, 66–68]. В допълнение, смъртта на хепатоцитите, която настъпва при лишаване от холин [69], предизвиква възпалителен отговор със свързано с неутрофили/макрофаги медиирано генериране на реактивни кислородни и азотни видове [70].

Холин, NAFLD и метаболитен синдром

NAFLD е тясно свързана със затлъстяването и инсулиновата резистентност [32]. Има основателна причина да се смята, че холинът и метаболизмът с 1 въглерод влияят върху затлъстяването и инсулиновата резистентност. При мишки, хранени с обезогенна диета, която причинява наддаване на тегло и чернодробна стеатоза, плазмен и чернодробен метаболомичен подход идентифицира фосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин и бетаин като метаболити, които диференцират затлъстяването спрямо постния фенотип [71]. Ролята на един въглероден ген е също така видна в проучване, което обединява геномни и метаболомични набори от данни, за да характеризира затлъстяването, предизвикано от диета при мишки [72]. В проучвания при хора, целящи да характеризират инсулиновата чувствителност и диабета, холиновите метаболити също са многократно идентифицирани като важни за разграничаване на метаболитните състояния [73–75]. Обратно, промяната на гените в метаболизма на холин модифицира отговорите на затлъстяването. Pemt нокаутиращите мишки са защитени от затлъстяване поради висококалорична/богата на мазнини диета [76]. Интересно е, че при затлъстели мишки с дефицит на лептинов рецептор гените, участващи в производството на фосфатидилхолин, включително Pemt, са били регулирани в по-голяма степен [53]. При тази мишка чернодробната стеатоза беше намалена, ако Pemt беше заглушен [53]. Тези данни предполагат, че съществуват медиирани от фосфатидилхолин механизми, които влияят на отговорите на затлъстяването.

PPARα, част от семейството на ядрените рецептори на пероксизом-пролифератор, е силно експресиран в черния дроб и участва в метаболизма на мастните киселини, сглобяването на липопротеини [77] и глюконеогенезата [78]. Ендогенният лиганд за PPARα рецептора е специфична форма на фосфатидилхолин (1-палмитоил-2-олеоил-sn-глицерол-3-фосфохолин). Инфузията на този фосфатидилхолин рекапитулира защитата от затлъстяване на черния дроб, наблюдавана при PPAR агонисти [10]. Друг ядрен рецептор, чернодробен рецепторен хомолог 1 (LRH-1), няма известен ендогенен лиганд, докато специфичен фосфатидилхолин (дилауроил фосфатидилхолин-DLPC) не е идентифициран като агонист [11]. Този рецептор участва в биосинтеза на жлъчните киселини и активирането стимулира синтеза на жлъчна киселина, понижава триглицеридите в черния дроб и намалява серумните концентрации на глюкоза [11].

Заключение

Нашето разбиране за механизмите, чрез които холинът и свързаните с него метаболити влияят върху чернодробната физиология и за индивидуалните изисквания към тези хранителни вещества, бързо напредва. Напредъкът в използването на усъвършенствани методи като метаболомика и нововъзникваща наука, като областта на взаимодействията между чревния микробиом и гостоприемника, за да разшири нашата оценка на механизмите, чрез които множествените функции на холина се сближават в специфични чернодробни фенотипи е особено вълнуващо. Сравнително неизследваните неканонични функции на някои гени в холиновия метаболизъм, както и съвсем скорошните наблюдения, свързващи един въглерод и енергиен метаболизъм, обещават много за разкриване на някои от загадките на сложното метаболитно заболяване, като същевременно изясняват целите за превенция и лечение на NAFLD.

Ключови точки

Холинът е основно хранително вещество с множество механистични роли в NAFLD и неговата прогресия, включително износ на VLDL, ентерохепатален метаболизъм на жлъчката, митохондриална функция, епигенетика, ER стрес и износ на VLDL.

Дефицитът на холин при хора е свързан с чернодробна дисфункция и податливостта зависи от фактори, включително генетика, пол и чревен микробиом, които влияят на нуждите от холин.

Последните доказателства установиха видна роля на холина и един метаболизъм на въглерода в метаболитния синдром.

Прилагането на знания за индивидуалните изисквания за холин в гастроентерологичната клинична практика има потенциал да подобри резултатите.

Благодарности

Работата в съответната авторова лаборатория се подпомага от Националните здравни институти (R01 DK55865 и P30DK056350).