Роли Концептуализация, куриране на данни, методология, администриране на проекти, надзор, писане - оригинален проект

метформин

Партньорски институт за транслационна медицина, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Концептуализация, администриране на проекти, софтуер, визуализация

Партньорски институт за транслационна медицина, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Формален анализ, разследване, методология, администриране на проекти, визуализация

Партньорски институт по биоанализ, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Концептуализация, придобиване на финансиране, разследване, методология, администриране на проекти, ресурси, софтуер

Институт за транслационна медицина, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария, Унгарска академия на науките - Университет в Сегед, Мултидисциплинарна изследователска група за гастроентерология, Сегед, Унгария, Катедра по транслационна медицина, Първа медицинска катедра, Медицинско училище, Университет от Печ, Печ, Унгария

Надзор на роли, валидиране, писане - преглед и редактиране

Партньорски институт за транслационна медицина, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Концептуализация, разследване, валидиране, писане - преглед и редактиране

Институт за хирургични изследвания, Университет в Сегед, Сегед, Унгария

Роли Концептуализация, формален анализ, надзор, писане - преглед и редактиране

Партньорски институт за транслационна медицина, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Концептуализация, разследване, надзор, валидиране, визуализация, писане - преглед и редактиране

Отделение по кардиология, Първа медицинска катедра, Медицински факултет, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Концептуализация, администриране на проекти, валидиране, писане - преглед и редактиране

Отделение по хематология, Първа медицинска катедра, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Концептуализация, методология, надзор

Отделение за медицинска медицина, Медицински факултет, Университет в Печ, Печ, Унгария

Разследване на роли, визуализация, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

Отделение по гастроентерология, Първа медицинска катедра, Медицински факултет, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Концептуализация, куриране на данни, придобиване на финансиране, надзор, визуализация

Отделение по психиатрия и психотерапия, Медицински факултет, Университет в Печ, Печ, Унгария

Разследване на ролите, методология, администриране на проекти, софтуер

Партньорски институт по биоанализ, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Придобиване на финансиране, разследване, методология

Отделение за медицинска медицина, Медицински факултет, Университет в Печ, Печ, Унгария

Роли Концептуализация, придобиване на финансиране, разследване, методология, администриране на проекти, надзор, валидиране, писане - преглед и редактиране

Партньорски институт за транслационна медицина, Медицинско училище, Университет в Печ, Печ, Унгария

  • Маргит Солимар,
  • Иван Ивич,
  • Ласло Пото,
  • Петър Хеджи,
  • Андраш Гарами,
  • Петра Хартман,
  • Ерика Петервари,
  • Ласло Чопф,
  • Ализаде Хюсейн,
  • Золтан Гьонги

Фигури

Резюме

Заден план

Метформин е първият избор на лекарство за пациенти с диабет тип 2 и тази терапия се характеризира с неутрално тегло. Въпреки това при възрастните хора допълнителна неволна загуба на тегло може да се разглежда като неблагоприятен ефект от лечението.

Цели

Стремихме се да извършим мета-анализ на плацебо-контролирани проучвания, изследващи промените в телесното тегло при лечение с метформин при участници на възраст над 60 години.

Материали и методи

Претърсени бяха PubMed, EMBASE и библиотеката Cochrane. Включихме поне 12-седмични проучвания с плацебо контрол, където средната възраст на пациентите, лекувани с метформин, е била 60 или повече години и са докладвани промени в телесното тегло на пациентите. Регистрирахме нашия протокол на PROSPERO (CRD42017055287).

Резултати

От 971 статии, идентифицирани от търсенето, 6 рандомизирани плацебо контролирани проучвания (RCT) са включени в мета-анализа (n = 1541 участници). Необработена разлика от -2,23 kg (95% CI: -2,84 -1,62 kg) промяна в телесното тегло е открита в групите, лекувани с метформин, в сравнение с тази на плацебо групите (p 2 статистика, където I 2 е делът на обща вариация, дължима на вариабилността между изследванията (стойност I 2 над 50% се счита за значителна хетерогенност). Ако Q тестът е значителен, това означава, че хетерогенността между размерите на ефекта, отчетена в наблюдаваните проучвания, е по-разнообразна от това може да се обясни само чрез случайна грешка.

Във всеки от мета-анализите бяха приложени модели на случаен ефект (поради концептуални причини, дори когато хетерогенността беше малка), които бяха изчислени с DerSimonian и Laird между метода за оценка на дисперсията на изследването [20].

По отношение на наличието на малък ефект на изследване, поради малкия брой включени проучвания, резултатите от теста на Егер не са информативни; следователно те бяха пропуснати от резултатите.

Всички анализи са извършени със софтуера за цялостна метаанализ (Biostat, Inc., Engelwood, MJ, USA).

Оценка на качеството

Качеството на всяко проучване е оценено с помощта на инструмента Cochrane ‘Risk of bias’ [21]. Разглежданите фактори включват генериране на случайни последователности и прикриване на разпределението, описание на отпадащите и изтеглените лица, заслепяване (участници, персонал и оценка на резултатите), целостта на резултатите, селективно докладване на резултатите и други пристрастия [22]. Двама независими рецензенти (MS и II) оцениха качеството на включените проучвания.

Резултати

Резултати от търсенето

От търсенията в базата данни са идентифицирани общо 971 статии. По отношение на дубликатите бяха премахнати 187 елемента. Въз основа на скрининг на заглавия и резюмета бяха изключени 537 статии. В случай на останалите 247 статии беше прегледано пълното съдържание. Премахват се проучвания, при които средната възраст на пациентите с лечение с метформин е под 60 години. В края на подробния процес на скрининг в мета-анализа бяха включени общо 6 допустими проучвания (с 1541 участници) (Фиг. 1).

Характеристики на изследването

Шест проучвания бяха включени в мета-анализа [23-28]. Характеристиките на включените изследвания са обобщени в маса 1. Всички проучвания са рандомизирани контролирани проучвания (RCT) с плацебо контрол. В пет от шестте проучвания участниците преди това са диагностицирали диабет тип 2, които вече са получавали лечение (предимно инсулин). Тези пациенти са получавали инсулин или някои перорални антидиабетни лекарства плюс плацебо или съответното лечение плюс метформин. В едно проучване всички пациенти са имали нарушен глюкозен толеранс и са получавали или плацебо, или лечение с метформин [23]. Няма разлика между първоначалното средно телесно тегло на пациентите на лекуваните с метформин и тези на лекуваните с плацебо групи в нито едно от проучванията.

Продължителността на проучванията е различна. Три проучвания бяха краткосрочни от 12 седмици до 6 месеца [24,27,28], а три дългосрочни многоцентрови проучвания продължиха от 18 месеца до няколко години [23,25,26]. Значителни разлики между средната възраст на плацебо и метформин групи преди рандомизиране са посочени в две от статиите. Пациентите, рандомизирани на лечение с метформин, са малко по-възрастни от пациентите, рандомизирани на плацебо и в двете проучвания [25,28].

Оценка на риск от пристрастие

Подробностите за оценката на риска от пристрастност са обобщени в Фигура 2. Четири от проучванията са получили максимален резултат и нито едно проучване не се счита за нискокачествено. В проучването на Hermann et al [24] са използвани шест различни дози метформин и глибурид, поради което данните за резултатите и записите на резултатите не са еднозначни, тъй като те съобщават за обобщените резултати от три дозови комбинации. Друго пристрастие е представено в същото проучване поради факта, че дозите на метформин и глибурид са коригирани според нуждите на пациентите. В проучването на Робинсън и колегите [27] не се съобщават подробности за ослепяването. Не е необходим анализ на подгрупи въз основа на качеството на изследването. Три проучвания прилагат метода „Последно наблюдение, пренесено напред“ [23, 24, 28], едно проучване приписва липсващи данни чрез прилагане на метода на множествена импутация [26], едно проучване използва обобщената средна стойност на неотстъпващите стойности за целия период на наблюдение [ 25], докато Робинсън и др. Не предоставят информация за износването.

Ефект от лечението с метформин върху телесното тегло

Всичките шест проучвания показват намаляване на телесното тегло в групите, лекувани с метформин. Нашият мета-анализ разкрива сурова разлика от -2,23 kg промяна в телесното тегло (95% CI: -2,84 -1,62 kg) между лекуваните с метформин и различните плацебо групи (р 2 стойността на теста надвишава 50% (57,7%). Фигура 4 показва данните за всички значими резултати.

Ефекти от лечението с метформин върху допълнително докладвани параметри на резултата

Стойностите на глюкозата на гладно са докладвани в три проучвания. Стойността на глюкозата на гладно не се е променила при приложение на метформин (Фигура 4, р = 0,148). Пет от шестте проучвания съдържат информация за промени в HbA1c. В групата, лекувана с метформин, HbA1c намалява средно с 0,49 (95% CI: -0,74 –0,23) (р 2 от нула.

Същите четири проучвания съобщават и за промени в LDL холестерола, като цялостните ефекти на метформин върху LDL са показани в Фигура 6. LDL холестеролът намаля значително след добавянето на метформин към други лечения (-0,182 mmol/l, р 2 от нула).

Останалите параметри на резултата, съобщени от шестте статии, т.е. промени в HDL (p = 0,648), серумни триглицериди (p = 0,349), систолично кръвно налягане (p = 0,640) или диастолично кръвно налягане (p = 0,403) не показват никакви значими промяна при приложение на метформин.

По отношение на неблагоприятните ефекти на метформин, леки стомашно-чревни неблагоприятни ефекти/симптоми на храносмилателния тракт (напр. Диария, метеоризъм) се появяват по-често в групата на метформин, както е посочено в четири от шестте статии [23-25, 28]. По отношение на хипогликемичните епизоди, в проучването на Lundby-Christensen, нетежката хипогликемия е по-честа в групата на метформин в сравнение с плацебо [26]. Едно проучване описва, че преустановяването поради неблагоприятни ефекти е по-високо в групата на метформин (20 метформин, 6 плацебо) [28].

Дискусия

Въпреки че е наблюдавано, че възрастните индивиди показват значителна загуба на тегло поради приема на метформин [16], според нашия анализ на данните от плацебо-контролирани рандомизирани клинични проучвания, метформин не причинява сериозно намаляване на теглото при възрастни популации (60+). По този начин метформинът изглежда безопасен агент в такива популации. По отношение на по-възрастните популации (напр. При най-старите стари, т.е. 80+), рандомизираните двойно-слепи плацебо-контролни проучвания, фокусиращи се върху такива групи пациенти, биха били от съществено значение за оценка на възможния риск от неволно отслабване. Тези проучвания трябва също така да определят процента на участниците, които показват поне 10% загуба на тегло по време на лечението с метформин.

Силни страни и ограничения

Този протокол за метаанализ е регистриран и е докладван в съответствие с насоките на PRISMA. Допустимостта се определя от оценката на двама независими рецензенти. Рискът от пристрастия е оценен от инструмента на Cochrane Collaborations’s. В нашия мета-анализ бяха включени само висококачествени плацебо контролирани рандомизирани клинични проучвания.

По отношение на ограниченията, не може да се извърши анализ на подгрупа или анализ на метарегресия поради ограничения брой налични проучвания. Анализ на подгрупа, базиран на различни възрастови групи, би могъл да бъде информативен; обаче средната възраст на участниците в групите на метформин беше малко над 60. Допълнителни възрастови групи над 65 и 80 години биха могли значително да увеличат стойността на този мета-анализ. Наблюдаваната малка разлика между средната възраст на плацебо и метформин преди рандомизиране, съобщена в две статии, означава друго ограничение. В допълнение, дори добре проектирани проучвания като DPP не успяват да стратифицират рандомизацията им въз основа на възрастта, като по този начин се добавят ограниченията относно влиянието на възрастта върху ефектите на метформин.

Анализираните проучвания прилагат различни подходи за износване; въпреки това, проблемът с това как да се справим с отпадналите участници представлява значително ограничение и за нашия мета-анализ. Използването на метода „Последно наблюдение, пренесено напред“ може да е повлияло на нашите резултати.

Друг източник на ограничение произтича от факта, че нашето търсене не включва регулаторни уебсайтове (например този на Администрацията по храните и лекарствата) за непубликувани данни.

Тъй като избраните RCT са проведени в западноевропейски страни (Холандия, Обединеното кралство, Дания и Швеция) или в САЩ (Програма за профилактика на диабета), резултатите от настоящото проучване са малко ограничени в обобщаемостта. В бъдеще подобни разследвания трябва да се насърчават и в азиатските, африканските, южноамериканските региони.

Първоначално възнамерявахме да проучим ефектите на метформин върху телесното тегло независимо от основното заболяване или причината, поради която метформин беше предписан (напр. При синдром на поликистозните яйчници или рак на простатата), но поради липсата на плацебо контролирани проучвания, фокусирани върху такива заболявания, всички пациенти, които бихме могли да включим, са страдали от диабет тип 2 или нарушен глюкозен толеранс.

По отношение на вторичния анализ, различен от телесното тегло, т.е. липидни параметри, стойности на глюкозата на гладно, HbA1c или стойности на кръвното налягане, никой от нашите оригинални термини за търсене не се фокусира върху тях. Тъй като основната ни цел беше да оценим промените в телесното тегло, ние включихме само онези проучвания, в които се отчитат промени в телесното тегло. Въпреки това, въз основа на настоящите ни резултати, ще е необходим нов анализ за по-нататъшна оценка на промените в параметрите на липидите в кръвта при лечение с метформин.

Заключения

Приемът на метформин при възрастни хора е свързан с подобрен гликемичен контрол и умерено намаляване на наддаването на тегло или малка загуба на тегло, заедно със значително намаляване на общия серумен холестерол и на серумния LDL холестерол. Нашият анализ потвърди, че метформинът е безопасно средство за лечение на диабет тип 2 във възрастовата група 60+. В допълнение, въз основа на наблюдаваното намаляване на LDL холестерола, нашето проучване предполага, че лечението с метформин може да намали риска от големи коронарни събития и смъртност от всички причини при възрастни популации с диабет.

Подкрепяща информация

Файл S1. Контролен списък за PRISMA 2009.

PRISMA: Предпочитани отчетни елементи за систематични прегледи и мета-анализи.