Резюме

Заден план

Холангиокарцином (CCA) е фатален рак на жлъчните пътища, свързан с инфекция от чернодробната метила, Opisthorchis viverrini, в долния регион на Меконг. Многобройни интервенции в областта на общественото здраве са фокусирани върху намаляването на експозицията на O. viverrini, но честотата на CCA в региона остава висока. Макар че това може да показва неефективността на интервенциите в областта на общественото здраве поради сложни социални и културни фактори, може допълнително да показва други рискови фактори или взаимодействията с паразита са важни в патогенезата на CCA. Този систематичен преглед има за цел да предостави цялостен анализ на описаните рискови фактори за CCA в допълнение към O. viverrini за насочване на бъдещи интегративни интервенции.

Основно тяло

Проучихме пет международни и седем тайландски изследователски бази данни, за да идентифицираме изследвания, свързани с рисковите фактори за CCA в долния регион на Меконг. Избраните проучвания бяха оценени за риск от пристрастия и качество по отношение на дизайна на изследването, популацията, диагностичните методи на CCA и статистическите методи. Последните 18 включени проучвания съобщават за многобройни рискови фактори, които са групирани в поведения, социоикономика, диета, генетика, пол, имунен отговор, други инфекции и лечение на O. viverrini. Седемнайсет рискови фактора са докладвани от две или повече проучвания и са оценени с модели на случайни ефекти по време на мета-анализ. Този мета-анализ показва, че комбинацията от алкохол и тютюнопушене (ИЛИ = 11,1, 95% CI: 5.63–21.92, P

Многоезични резюмета

Моля, вижте Допълнителен файл 1 за преводи на резюмето на шестте официални работни езика на ООН.

Заден план

Холангиокарциномът (CCA) е злокачествен тумор на жлъчните пътища, срещащ се с висока честота в долния регион на Меконг, включително Тайланд, Лаос, Камбоджа и Виетнам. Годишната честота на CCA в тези области варира от 93,8 до 317,6 на 100 000 души, като повечето случаи са фатални в рамките на 1 до 2 години от поставянето на диагнозата [1,2,3,4]. CCA в този регион е свързан с инфекция от чернодробния метил в Югоизточна Азия, O. viverrini [5, 6], което е ендемично в тази област. O. viverrini е хранителен хелминт, разпространен чрез поглъщане на заразени сурови или недостатъчно сварени циприноидни риби в традиционни местни ястия [5]. O. viverrini разпространението на инфекцията е до 70% в някои райони, като прогнозите са до 10 милиона човешки инфекции в долния регион на Меконг [6,7,8,9]. O. viverrini е класифициран като канцероген от група 1 при хора от Международната агенция за изследване на рака (IARC) от 1994 г. [8, 10].

Хронична инфекция с O. viverrini може да допринесе за развитието на CCA чрез индуциране на имунен отговор на гостоприемника и възпаление в жлъчните пътища в продължение на десетилетия [5, 8, 11]. Много интервенции, опитващи се да намалят честотата на CCA, са фокусирани върху намаляването O. viverrini инфекция при хора чрез стимулиране на поведенческа модификация за намаляване на консумацията на традиционни ястия от сурова риба и намаляване на дефекацията в оризовите полета [12, 13]. Въпреки това, разпространението на O. viverrini инфекцията в долния регион на Меконг все още остава висока [14]. Предизвикателствата за намаляване на честотата на CCA са свързани със сложността на етиологията на CCA, трудността от промяна на традиционните културни практики и възприемането на риска сред населението [15]. Последните публикации, признаващи тези предизвикателства, се застъпват за интегрирани подходи за намаляване O. viverrini инфекция и честота на CCA в района на Меконг [12, 13, 16].

Методи

Стратегия за търсене и критерии за подбор

Следвайки Предпочитани елементи за докладване за насоки за систематични прегледи и мета-анализи (PRISMA) [20], на 8 февруари 2015 г. бяха търсени пет международни бази данни: MEDLINE, SCOPUS, Web of Science, The Cochrane Library и Science Direct. Позоваванията на съответните препратки бяха разгледани, за да се идентифицират всички допълнителни препратки, пропуснати от заявките към базата данни. Публикациите на тайландски език в местни списания или хранилища са определени като най-важният източник на сива литература, така че записите на Националния институт по рака в Тайланд, Университетско изследователско списание Khon Kaen, Тайландски вестник за рака, доклади за рака в болница Srinagarind, Медицински вестник на Srinagarind, Тайландското бюро на Докладите за епидемиологията и Университетското списание за наука и технологии в Ubon Ratchathani бяха претърсени на тайландски, за да се идентифицират допълнителни препратки. Най-приобщаващите думи за търсене („холангиокарцином“ И „описторхис“) бяха използвани за всички заявки, а референциите, публикувани по всяко време и на всеки език, бяха разгледани за преглед.

Заглавията и резюметата на всички препратки бяха скринирани от поне двама рецензенти за уместност, за да се идентифицират проучвания, които съобщават за първични изследвания, включващи риск от CCA при хора в O. viverrini ендемичен регион на долния Меконг. Всички референции, съответстващи на тези основни критерии, бяха оценени в пълен текст за включване в окончателния систематичен преглед, въз основа на изпълнението на всички следните критерии за априорно включване: дизайнът на изследването включва 1) пациенти с хора в O. viverrini ендемичен долен регион на Меконг, 2) диагноза CCA, 3) група за сравнение без CCA и 4) изследване на рискови фактори за CCA в допълнение към O. viverrini. Включените референции бяха оценени, за да се определят слабостите в дизайна на изследването по отношение на ограниченията, риска от пристрастия, избора на популацията на изследването, дефиницията на случаите на CCA, съвпадението на контролите, размера на извадката и статистическите методи за оценка на общото качество на крайния набор от референции.

Извличане и кодиране на данни

Най-малко двама рецензенти оцениха пълния текст на всяка включена справка и извлечени данни за фактори, за които се съобщава, че се увеличават, намаляват или нямат съществен ефект върху риска от CCA. Данни за експозиция за случай и контрол или съотношение на коефициентите и 95% доверителен интервал (CI) са регистрирани за рискови фактори, докладвани в две или повече проучвания за мета-анализ. Характеристиките на всяко изследване, включително подбор на изследваната популация, диагностика, дизайн на изследването, разглеждане на объркващо, размер на извадката и статистически методи бяха извлечени за изследване на източници на пристрастия и хетерогенност. Ако в едно проучване са включени повече от една контролна група, данните от здравата контролна група са били използвани за съгласуваност между проучванията. По време на извличането на данни, ако в множество включени проучвания са открити припокриващи се набори от данни на едни и същи пациенти, са включени данни от най-пълния доклад, за да се избегне дублиране на данни за пациенти при мета-анализ.

Статистически анализ

Използвани са модели на случайни ефекти на коефициентите на логарифен коефициент, за да се оценят обобщените мерки за рисковите фактори, докладвани сравнително от две или повече проучвания. Избрани са модели на случайни ефекти, за да се отчете хетерогенността при включените проучвания, тъй като се очаква хетерогенност поради фактори като разлики в източника на пациента, диагноза CCA, измерване на експозицията и размер на пробата. Статистиката I 2 беше използвана за оценка на степента на хетерогенност в проучванията, включени във всеки мета-анализ. R (версия 3.3.2, пакет metafor) е използван за статистически анализи [21].

Резултати

Заявките върнаха 390 уникални препратки от петте научни бази данни и 15 от източници на тайландски език. От тях 78 са идентифицирани като потенциално значими. Търсенето на цитати в съответните референции и извлечените рецензии идентифицират осем допълнителни референции като потенциално подходящи. От 86 потенциално подходящи препратки 18 отговарят на всички критерии за включване и са включени в този систематичен преглед (фиг. 1). Съобщава се за широк спектър от рискови фактори за CCA, които са групирани в следните категории: поведение, социоикономика, диета, генетика, имунен отговор (включително анти-O. viverrini отговор на антитела), пол, други инфекции или лечение за O. viverrini инфекция (Таблица 1).

риск

Обобщение на стратегията за търсене на PRISMA

Поведения

Пушенето и консумацията на алкохол са двата поведенчески фактора, отчетени във включените референции, а шест референции оценяват тютюнопушенето и/или консумацията на алкохол [2, 22,23,24,25,26], от които три изследват взаимодействието между тези фактори [23, 24, 26]. Само едно проучване отчита само тютюнопушенето като значителен рисков фактор [26], а пет отчитат, че няма значителен риск само от тютюнопушене [2, 22,23,24,25]. Консумацията на алкохол е свързана със значително повишен риск от CCA от всички доклади с изключение на един [22]. Едно проучване, изследващо видовете и честотата на консумация на алкохол, установява, че повишената честота или увеличените единици алкохолна консумация на ден са свързани с повишен риск [2]. Червеното уиски е свързано значително с CCA, но бирата и сато не са [2]. И накрая, три проучвания съобщават, че комбинацията от тютюнопушене и консумация на алкохол умножава риска за развитие на CCA [23, 24, 26].

Социоикономика

Две проучвания съобщават за значително намален риск от CCA, свързан с по-високо образователно ниво [22, 27], а две не съобщават за значителна разлика в риска [23, 24]. По-нататъшната диференциация в едно проучване установи, че хората, завършили поне основно образование, показват близо 70% намаление на риска, а тези със средно или висше образование 80% намаляване на риска [27]. Други отчетени социално-икономически фактори включват семейно положение и професия, като нито едно от тях не е свързано значително с риск от CCA [23, 27]. Оценените социално-икономически характеристики на домакинствата са водопровод, който не е свързан с тръби, което е свързано с повишен риск от едно проучване, и местоположението на тоалетната, което не е свързано с риск [23]. Социално-икономическите фактори, докладвани от включените проучвания, представляват редица фактори, които вероятно не са пряко свързани с патогенезата на CCA, но могат да имат сложна връзка с други рискови фактори.

Генетика

Много включени проучвания изследват генетични черти, като 12 отчитат риск, свързан с полиморфизми или експресионни профили на 18 отделни гена, обобщени в Таблица 3. Три проучвания съобщават за риск, свързан с фамилната анамнеза за рак, който може да бъде обусловен както от семейната генетика, така и от поведението, социално-икономически и екологични експозиции, споделяни в рамките на семействата. Най-ранното проучване, оценяващо фамилна анамнеза за рак, не открива значителен риск [22], но две по-късни проучвания установяват значително повишен риск от CCA с фамилна анамнеза [2, 25].

Имунен отговор

Други инфекции

Хроничният вирусен хепатит е често срещана причина за хепатоцелуларен рак и е изследван като риск за CCA от две проучвания. И двамата установиха, че положителните титри на антиген на хепатит В не представляват значителен риск [22, 38], но един установява, че титрите на вируса на хепатит С са свързани със значително повишен риск за развитие на CCA [38]. Освен това, пациентите, които са били положителни за антиген срещу хепатит В и/или антитела срещу хепатит С, са имали значително увеличени шансове за развитие на CCA в сравнение с пациенти, които са били отрицателни за двата вируса [38].

Лечение

Антихелминтното лекарство празиквантел обикновено се използва за лечение O. viverrini инфекция и тъй като е високоефективно лечение, той се използва в масови кампании за масово прилагане на лекарства за намаляване на разпространението на инфекцията [6, 39]. Връзката между O. viverrini инфекция, лечение с празиквантел и CCA е изследван, тъй като проучванията върху животински модели за първи път предполагат потенциален повишен риск от CCA поради повтарящи се O. viverrini инфекция и лечение с празиквантел, вероятно свързано с оксидативен стрес след лечение с празиквантел [40,41,42]. При епидемиологични проучвания при хора също е отбелязана връзката между многократното приложение на празиквантел и CCA [3, 6, 43], а миналото лечение с празиквантел също е свързано с повишена вероятност от последващи O. viverrini инфекция [39]. Точният характер на връзката между лечението с празиквантел и патогенезата на CCA не е ясен и предишен систематичен преглед не установи значима връзка между praziquantel и CCA [44]. В този преглед три включени епидемиологични проучвания установиха, че празиквантел не е свързан с риск от развитие на CCA [2, 25, 26], докато едно проучване установява, че е свързано с повишен риск [23].

Пол

Връзки между рисковите фактори

В допълнение към споменатото по-горе взаимодействие на ефектите от тютюнопушенето и консумацията на алкохол, осем проучвания оценяват други взаимовръзки между рисковите фактори, обобщени в таблица 4. Пиещите, които ядат все по-големи количества от ферментиралите рибни ястия, са изложени на повишен риск от развитие на CCA [23] . Изглежда, че алкохолът променя риска от развитие на CCA във връзка с експозиции, които увеличават експозицията на нитрозамин, като пушене и консумация на ферментирали хранителни продукти [23]. Някои полиморфизми в гените XRCC1 и OGG1 повишават риска в комбинация с алкохол или тютюнопушене [26].

Мета-анализи

Резултатите от мета-анализи на модела на случайни ефекти, извършени за рискови фактори, докладвани от две или повече проучвания, са представени в Таблица 5. Имунен отговор на O. viverrini инфекция, измерена чрез серумни антитела, значително повишен риск от развитие на CCA (ИЛИ = 6,09, 95% CI: 2,54–14,57, P Таблица 5 Моделни анализи на случайни ефекти на рискови фактори за холангиокарцином

Оценка на качеството и ограничения на включените изследвания

Оценката на отделни проучвания показва, че по-голямата част от проучванията, оценени в този систематичен преглед, са използвали дизайн на проучване на контролен случай, така че трябва да се има предвид систематично пристрастие при припомняне, тъй като CCA е рак, който се развива в продължение на години на експозиция. Докладите на пациентите също могат да бъдат повлияни от пристрастие към желанието въз основа на това, което пациентът смята за желан отговор за докладване на лекари или изследователи. Вземането на проби на базата на болница или биологично хранилище, използвано в няколко проучвания, също въвежда пристрастия, особено когато контролните пациенти са избрани от болни пациенти, постъпващи в болницата, вместо здрави хора в общността. Критериите за диагностициране на CCA варираха в различните проучвания, като няколко позволяваха предполагаема диагноза чрез ултразвуково изследване вместо златния стандарт по хистология. Две проучвания използват японски пациенти в контролната група [31, 35] и се сравняват с случаите на тайландски CCA, така че трябва да се имат предвид разликите в тези популации. Нито едно от проучванията не осигурява изчисление на размера на извадката или мощността в методите за проектиране, а малкият размер на извадката е проблем, срещан при редица изследвания. Тези разлики между изследванията допринасят за хетерогенността, за която сме отчели, като използваме модели на случайни ефекти за мета-анализ.

Заключения

Доколкото ни е известно, това е първият систематичен преглед и метаанализ, който предоставя цялостна оценка на други рискови фактори за CCA, описани в публикуваната литература, и осигурява подкрепа за интегрирани интервенции, които отчитат сложността на факторните взаимовръзки в патогенезата на CCA. Някои от описаните рискови фактори са първични и е вероятно да участват пряко в механизма на патогенезата на CCA, докато други са вторични и могат да взаимодействат или модифицират първични фактори или да представляват група рискови фактори. Общите ограничения на този систематичен преглед, които да се вземат предвид в светлината на тези констатации, са систематичното пристрастие при припомняне и разликите в измерванията на експозициите, които вероятно ще присъстват в проучванията, както и пристрастието на публикациите към проучвания, фокусирани върху O. viverrini като основен, независим рисков фактор.

Комбинацията от алкохол и тютюнопушене е най-значимият рисков фактор, свързан с над 11 пъти повече шансове за развитие на CCA при хора, които едновременно пушат и консумират алкохол, дори по-голям от риска от O. viverrini експозиция, измерена чрез титри на антитела (Таблица 5). Рискът от CCA, свързан само с тютюнопушене или консумация на алкохол, също е значително увеличен и това са вероятно основни фактори, участващи в канцерогенезата. По-високото ниво на образование в този мета-анализ е единственият фактор, за който е установено, че има значителен защитен ефект. Този социално-икономически фактор е пример за рисков фактор, който не е пряко свързан с патогенезата на CCA, но представлява сложната връзка на социално-икономическия статус с поведението, стреса и излагането на други рискови категории, описани в този анализ (фиг. 2).

Предвид относително неефективния дългосрочен характер на интервенциите, насочени към намаляване O. viverrini разпространението на инфекцията и честотата на CCA, особено в Североизточен Тайланд [12], този преглед предлага основан на доказателства подход, който разглежда идентифицираните социално-икономически, поведенчески, клинични и генетични фактори на риска (фиг. 2). Тъй като рисковите фактори като консумацията на алкохол, тютюнопушенето и хранителните навици са свързани и с много други заболявания, тези констатации показват здравно поведение и образователни подходи, съобразени със специфичните социални екологични характеристики на региона [1, 19, 47]. Това включва дълбоко вкоренени традиционни хранителни и санитарни практики [48] и тежестта на болестите, която сега е изправена пред модернизация [49] и история на трайна бедност [50]. Социалната динамика на храната, както се вижда от анализа на социалната мрежа за споделяне на храна, демонстрира тази важна връзка, тъй като домакинствата с по-висока обща социална свързаност и споделянето на рибни ястия в Североизточен Тайланд са имали повишена вероятност за O. viverrini инфекция [51].

И накрая, потенциално важен рисков фактор за CCA, който досега не е изследван от епидемиологични проучвания, е излагането на токсични химикали, от които пестицидите и хербицидите са особено важни с оглед на нарастващата и до голяма степен нерегламентирана употреба от земеделските производители в Тайланд [1, 52 ]. Излагането на токсични химикали е известен риск за CCA другаде, докато най-широко използваният хербицид в Тайланд, глифозат [53], наскоро беше класифициран от IARC като вероятен канцероген [54]. Аргументът за включване на агрохимични експозиции като фактор, по-специално глифозат, е особено убедителен, като се има предвид, че една и съща популация е най-изложена на риск и за двете O. viverrini инфекция и CCA - фермери - е, че най-изложени на глифозат и други агрохимикали, класифицирани като канцерогени.

Досегашните интервенции на CCA вероятно са били по-малко ефективни от очакваното поради техния особен фокус върху O. viverrini инфекция, както и техните специфични форми на подход към промяна на дълбоко задържано културно поведение в засегнатите популации. В светлината на това и на констатациите в този преглед, ние предлагаме по-интегриран подход, който по-широко отчита социалните, икономическите и екологичните детерминанти на CCA и може не само да подобри резултатите от интервенциите на CCA, но да повлияе положително повече обикновено в района на Долен Меконг.

Съкращения

Международна агенция за изследване на рака