Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Обещанията за геномната революция са привлекли в тази област редица други научни дисциплини, включително хранителни науки. Потенциалните ползи от използването на силата на геномиката за диетична профилактика на болести са огромни и невъзможни за пренебрегване и този нов подход се счита за бъдещето на хранителните изследвания (1-6).

генотип-фенотип

Основният практически превод на изследванията в областта на храненето в общественото здраве се състои в определяне на оптимални хранителни препоръки, насочени към предотвратяване на болести и насърчаване на здравето за всички и за всеки етап от човешкия живот. За тази цел в САЩ в продължение на 90 години се прилагат няколко диетични насоки за подобряване на здравето на населението и на тези с висок риск от специфични заболявания [т.е. сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), рак, хипертония и диабет] . Въпреки това, предишните и настоящите диетични насоки не са успели да обърнат внимание и да интегрират драматичните различия във физиологичния отговор на индивида към промените в приема на хранителни вещества. Тези разлики в отговора могат значително да повлияят на ефикасността на тези препоръки на индивидуално ниво.

Механизмите, отговорни за различните индивидуални различия в диетичния отговор, са много сложни и слабо разбрани. Ролята на генетични фактори, допринасящи за тези различия в отговора на хранителните вещества, се предлага от няколко десетилетия (7) и успешно се демонстрира за редки вродени грешки в метаболизма. Съвсем наскоро изследователите започнаха да изследват изчерпателно тези взаимодействия между хранителните вещества и гените на молекулярно ниво за метаболитни промени, които засягат общата популация (4). Настоящата хипотеза е, че тези заболявания се отключват поради взаимодействието между гените и факторите на околната среда (8). Тези взаимодействия са динамични, започват при зачеването и продължават през зряла възраст (9, 10). Освен това понятието „околна среда“ е сложно и широко и често се свързва с тютюнопушенето, консумацията на наркотици, излагането на замърсители, образованието и социално-икономическия статус (11). Приемът на храна обаче е факторът на околната среда, на който всички ние сме изложени непрекъснато и постоянно от зачеването до смъртта и той е бил основна движеща сила през еволюцията на видовете. Следователно хранителните навици може да са най-важният фактор на околната среда, модулиращ генната експресия по време на живота, но със сигурност не е единственият.

Концепцията за взаимодействие между гени и диети описва модулирането на ефекта на диетичния компонент върху специфичен фенотип (т.е. плазмени концентрации на липиди, глюкемия и затлъстяване) чрез генетичен вариант. Алтернативно, това понятие се отнася до диетичната модификация на ефекта на генетичен вариант върху фенотипна черта. Потенциалните ползи от използването на силата на геномиката за диетична профилактика на болести са очевидни и тази идея вече променя пейзажа на хранителните изследвания (2, 12, 13). Нещо повече, геномната революция насърчи развитието на няколко допълващи се технологии, които ще бъдат от голяма полза за хранителните науки (14). В допълнение към геномиката, техники като протеомика, метаболомика и биоинформатика вече предоставят прозрения за взаимодействията между гените и хранителните вещества на клетъчно, индивидуално и популационно ниво (1, 15, 16). Всички тези техники могат и трябва да се комбинират, за да се разбере както влиянието на специфични хранителни вещества, така и цялостните диетични модели върху метаболитното поведение на клетките, органите и целия организъм (17, 18).

Това предизвикателство може да бъде постигнато чрез използване на биоинформатика, която предоставя инструменти за управление на големите и сложни набори от данни, предоставени от геномиката, транскриптомиката, протеомиката и метаболомиката, и представлява това, което познаваме като функционална геномика, наричана още системна биология (19) (5, 13, 18). Развитието на системната биология трансформира концепцията за взаимодействие между гените и хранителните вещества от традиционния подход на редукционизъм за изучаване на ефекта на дадено хранително вещество върху конкретно метаболитно събитие в глобално, при което значителна част от всички регулирани гени и метаболити могат да бъдат заявени едновременно (20).

Водена от тези технологии и парадигми, науката за храненето възприема „хранителна геномика“ (1-5, 18, 19, 21-24), насърчавайки по-доброто разбиране на (а) как храненето влияе върху метаболитните пътища и хомеостатичния контрол, (б) как този регламент се променя в ранната фаза на свързано с диета заболяване и (в) до каква степен отделните сенсибилизиращи генотипове допринасят за такова заболяване.

Хранителната геномика вече предизвика голям интерес и очаквания и някои изследователи (25) предупреждават, че геномното профилиране и взаимодействието му с фактори на околната среда, като диетата, не са готови за най-гледаното време. Вярно е, че липсват доказателства в полза на ползите за здравните резултати въз основа на такова тестване и че преди този подход да стане валиден и клинично полезен, се изискват добре проектирани епидемиологични проучвания и клинични оценки на препоръчаните интервенции въз основа на генотип.

Тази работа описва някои от напредъка в хранителната геномика предимно във връзка с променливи, свързани с метаболитния синдром. Тази работа по никакъв начин не е предназначена да бъде изчерпателна, тъй като наскоро бяха публикувани няколко такива ревизии (4, 26-28). По-скоро акцентът ще бъде върху представянето на прозорец с доказателства, както и пред предизвикателствата.

Околната среда като модулация на ефекта от генетичните варианти. Примерът на аполипопротеин Е (APOE)

Като се има предвид гореспоменатата цел, съвсем безопасно е да се каже, че генът на аполипопротеин Е (APOE) е „момчето на плаката“ на сложните взаимодействия на генната среда. APOE е един от локусите, които се изследват най-интензивно по отношение на потенциалното му използване като маркер за риск от заболяване. Първоначално интересът беше понижен до риска от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), но скоро този интерес се разшири доста драматично до неврологични разстройства (29-34), остеопороза, (35, 36) рак (37), зрение (38), както и възпалителни процеси и общо дълголетие (39)

APOE в серума се свързва с хиломикрони, липротеини с много ниска плътност (VLDL) и липопротеини с висока плътност (HDL) и служи като лиганд за множество липопротеинови рецептори. Най-добре проучената генетична вариация в APOE локуса е резултат от три често срещани алела в популацията, E4, E3 и E2, с честота в кавказките популации съответно приблизително 0,15, 0,77 и 0,08 (40). Изследванията на населението показват, че плазменият холестерол, LDL холестеролът (LDL-C) и нивата на APOB са най-високи при субекти, носещи Е4, междинни при тези с Е3 и най-ниски при тези с алелите Е2 (40). Тези проучвания обаче също така посочиха възможността, че по-високите нива на LDL-C, наблюдавани при субекти, носещи алела E4, се проявяват предимно в присъствието на атерогенна диета и извеждат идеята, че реакцията на диетичните наситени мазнини и холестерол може да варира лица, носещи различни алели APOE. Подобна хипотеза е била тествана многократно при различни експериментални условия и тези констатации са били широко разглеждани (4, 28, 41, 42).

Въпреки че очевидните диетични фактори, свързани с взаимодействията между гените и диетите, влияещи върху плазмените нива на липидите, са хранителните мазнини и холестерола, други диетични компоненти разкриват значителни взаимодействия. Такъв е случаят с приема на алкохол. Въпреки че повишаващият ефект от консумацията на алкохол върху нивата на липопротеините с висока плътност (HDL) -холестерол е добре установен, ефектът върху LDL-C все още е неясен. Възможно е отчетената променливост да се дължи на взаимодействието между генетичните фактори и консумацията на алкохол. Нашите анализи в проучването Framingham (48) показват, че при мъжете, които не пият, нивата на LDL-C не се различават в групите APOE; обаче при мъжете, които пият, има разлики в LDL-C, като субектите E2 показват най-ниските нива. Когато нивата на LDL-C бяха сравнени сред подгрупите на APOE по статус на пиене, нивата на LDL-C при пиячите от мъжки тип E2 бяха по-ниски, отколкото при не пиещите E2. Обратно, при мъжете E4 LDL-C е по-висок при пиещите, отколкото при непиещите. При жените очакваният ефект на алелите APOE върху нивата на LDL-C е налице както при пиещите, така и при непиещите. Тези данни предполагат, че при мъжете вариабилността на този локус модулира ефектите от консумацията на алкохолни напитки върху нивата на LDL-C.

Пушенето също се оказа потенциално важен модулатор на ефекта на APOE върху риска от ССЗ (49). Въз основа на доказателствата анализирахме данните от проучването на потомството Framingham, по-специално изследвайки APOE: взаимодействията на тютюнопушенето, модулиращи ССЗ (50). Не са открити такива взаимодействия при жените, но при мъжете общото съотношение на риск (HR) за тютюнопушенето е 1,95 в сравнение с непушачите. Използването на E3E3 като референтна група, при непушачи, HR за носители на E2 (1.04) и превозвачи E4 (1.04) не показват значително увеличение на риска. При пушачите HR са били 1,96 при мъжете E3E3, 3,46 в E2 и 3,81 в E4, със значително взаимодействие между дневната консумация на цигари и генотипа APOE върху риска. Като цяло данните предполагат значителни взаимодействия между гена APOE и поведенческите фактори; фактът обаче, че няколко от тези фактори имат потенциал да си взаимодействат и че те могат да бъдат разпределени по различен начин между популациите, може да доведе до един от факторите (т.е. пиене на алкохол, тютюнопушене) да има по-голямо тегло при някои популации и по-малко при други. Взети заедно, тези данни подчертават сложността на тези взаимодействия и зависимостта от пола и контекста на влиянието на алкохола върху липидния метаболизъм и тютюнопушенето при ССЗ.

Затлъстяването като модулиращ фенотип на ефекта на генетичните варианти

Отвъд тези опасения, локусът APOE може да се използва и като модел за илюстриране на ефекта от затлъстяването върху асоциациите генотип-фенотип. Изследвахме взаимодействието между затлъстяването и генотипа APOE при определяне на нивата на инсулин и глюкоза на гладно при около 3000 участници в проучването на потомството Framingham (56). При мъжете наблюдаваме статистически значимо взаимодействие между затлъстяването и генотипа APOE върху нивото на инсулин и глюкоза. Затлъстели мъже с APOE4 генотип, представени с по-високи нива на инсулин и глюкоза, отколкото затлъстели мъже в другите генотипни групи. Не се наблюдава връзка между генотип и инсулин или глюкоза при мъже със затлъстяване. При жените ефектът от взаимодействието между генотипа APOE и затлъстяването върху инсулина на гладно и глюкозата не е статистически значим. Следователно затлъстяването модулира връзката между генотипа APOE и нивата на инсулин и глюкоза на гладно при мъжете. Въпреки че контролът върху теглото е важен за всички хора, може да е особено важно при мъжете APOE4 да се променят потенциално повишените нива на инсулин и глюкоза на гладно.

В допълнение към APOE, генетичните варианти на други кандидат-гени съобщават за подобни модулиращи ефекти от ИТМ или затлъстяване (54). Един от тях е ендотелин-1 (EDN1) Lys198Asn полиморфизъм и кръвно налягане. Няколко проучвания при кавказци и японци показват, че затлъстяването увеличава ефекта на алела 198 Asn върху кръвното налягане и хипертонията (57-60). Няколко изследователи съобщават за значителна и повтаряща се роля за затлъстяването върху фенотипната експресия на гена LPL (60-65). Всички тези проучвания последователно показват доказателства, потвърждаващи, че ефектът на LPL полиморфизмите върху плазмените липиди е силно модулиран от затлъстяване, ИТМ или затлъстяване. Накратко, LPL полиморфизмите са свързани с по-атерогенен профил само в комбинация с повишено затлъстяване или ИТМ.

Доказателствата не се отнасят само за APOE, EDN1 и LPL, а напоследък и няколко други локуса, включително адипонектин (66), ангиотензин I-конвертиращ ензим (67), аполипопротеин A5 (68), холестерилов естер-прехвърлящ протеин (69) сигнал за свързване на хромозома 1 (70), Selectin-E (71), G-протеин бета-3 (72-74), интерлевкин-6 (75), чернодробна липаза (76) и активиран от пероксизома пролифератор рецептор-гама (77 ) показват подобни взаимодействия и констатациите са обобщени в таблица 1. Наблюдава се обща тема, при която онези SNP, които са свързани с повишен рисков фенотип, го правят предимно в контекста на затлъстяването. И обратно, алелите, които се считат за защитни, могат да загубят защитата си при наличие на затлъстяване.

маса 1

Последни доказателства, показващи модулиращия ефект на ИТМ върху генотип-фенотипни асоциации, свързани с риск от ССЗ или метаболитен синдром