свързани затлъстяването

  • Текущ брой
  • |
  • Първо онлайн
  • |
  • Най-четените
  • |
  • Най-цитирани
  • |
  • Миниревюта
  • |
  • Архиви

Ключови думи: биомаркери, диабет, метаболити, метаболомика, затлъстяване

В този преглед обсъждаме основните промени в метаболитите, наблюдавани при затлъстяване и диабет. Фокусът е върху променените метаболитни профили при всяко разстройство и взаимосвързани заболявания. Представяме също така кратък списък с метаболити, често свързани с двете заболявания. Концепцията на нашия преглед се основава на метаболитни класове като аминокиселини, липиди, въглехидрати и нуклеотиди, в предишни проучвания, които предлагат връзка между затлъстяването и диабета.

Роля на метаболомиката при изследване на биомаркери при болестите

Изследванията на метаболомиката позволяват идентифициране на метаболити, участващи в механизмите на заболяването, чрез наблюдение на вариации на нивата на метаболитите при болни индивиди в сравнение със здрави (Cheng et al., 2012; Goek et al., 2012; Newgard et al., 2009; Pietil? Inen et al ., 2007; Rhee et al., 2011; Shaham et al., 2008; Wang et al., 2011; Zhao et al., 2010). Освен това метаболитните фенотипове на човешките популации значително ще улеснят оценката на метаболитния отговор на всеки пациент към лечението, което прави възможно персонализирано клинично лечение. Могат да бъдат изследвани специфични за пробите метаболоми, като серумен метаболом или метаболом на чернодробната тъкан. Урината и кръвта (серум и плазма) са биофлуидите, които най-често се използват за метаболомични изследвания, тъй като и двете съдържат множество откриваеми метаболити и могат да бъдат получени без или с минимална инвазия. Редица други течности като слюнка, жлъчка, аспират на червата, цереброспинална течност, семенна течност, околоплодни води и синовиална течност също са анализирани (Bala et al., 2006; Bollard et al., 2005; Gowda et al., 2006 ). Съвсем наскоро метаболитното профилиране на цели тъкани и техните липидни и водни метаболити получава повече внимание за откриване на биомаркери (Griffin and Kauppinen, 2007). Тези проучвания са идентифицирали потенциални биомаркери или са разкрили патофизиология на заболявания като затлъстяване, диабет, сърдечно-съдови заболявания и рак (Beger, 2013; Du et al., 2013).

Метаболомиката се използва за откриване на биомаркери за редица клинични състояния (Madsen et al., 2010; Vinayavekhin et al., 2010). Биомаркерите се използват редовно в клиничната практика за измерване на тежестта на заболяването, а също и за предоставяне на важна прогностична информация, свързана с оцеляването. Биомаркерите също са били използвани като алтернативи на клиничните крайни точки както в клиничната практика, така и в изследователските среди, предимно при разработването на нови лекарства. Чрез идентифициране на определените ранни биомаркери на заболяването, метаболомиката осигурява по-добро разбиране на прогресията на заболяването и метаболитните пътища (Zhang et al., 2013).

Затлъстяване

Затлъстяването е медицинско състояние, при което голямо количество мазнини се натрупва в тялото до такава степен, че може да намали продължителността на живота и да доведе до такива здравословни проблеми като диабет, сърдечно-съдови заболявания, както и костни и ставни заболявания (Haslam и James, 2005; Pataky et al., 2014). Затлъстяването е причина за около 5% от смъртните случаи в световен мащаб, а общите икономически загуби от затлъстяване са приблизително 2 трилиона долара, или 2,8% от глобалния БВП, еквивалентни на световните загуби от тютюнопушене или въоръжено насилие, война и тероризъм. Наскоро няколко метаболита, свързани със затлъстяването, са идентифицирани чрез метаболомика и са потвърдени, че са силно нарушени както при животински модели, така и при хора (Abu Bakar et al., 2015). Затлъстяването засяга цялото тяло и очевидно включва метаболитни вариации, но определените промени в метаболизма по време на затлъстяване и дисфункция на определени органи или клетъчни органели, свързани със затлъстяването, все още не са добре разбрани (Kussmann et al., 2006). Тъй като метаболомиката може бързо да открие фини промени в метаболитната мрежа, тя е изключително готова да подобри познанията ни за затлъстяването и заболяванията, свързани със затлъстяването.

Диабет

Захарният диабет (DM), обикновено наричан диабет, е колекция от метаболитни заболявания, характеризиращи се с повишени нива на кръвната захар за продължителен период (Nyenwe et al., 2011). Ако не се лекува, диабетът може да предизвика много усложнения (Stolar, 1988). Това е хронично заболяване, характеризиращо се с хронична хипергликемия поради липса или недостиг на инсулин, което може да се дължи или на постепенен отказ на функцията на панкреасните бета-клетки и впоследствие на липса на производство на инсулин (диабет тип 1, T1DM) или на развитие на инсулинова резистентност и съответно загуба на β-клетъчна функция (диабет тип 2, T2DM). Използвайки животински модели или орални тестове за толерантност към глюкоза, метаболитните проучвания разкриват промени в метаболитите, свързани с пътища, участващи в действието на инсулина, включително липолиза, кетогенеза, протеолиза и метаболизъм на глюкозата (Friedrich, 2012). Тези резултати разкриха преминаване от β-окисление към гликолиза и съхранение на мазнини в отговор на приема на глюкоза. Освен това, метаболомични проучвания, проведени върху пациенти с диабет и здрави индивиди, разкриват много значително променени метаболитни пътища и метаболитни вариации (Suhre et al., 2010).

Изследванията на метаболомиката предлагат нова представа за етиологията на затлъстяването и диабета и индивидуалните различия. Идентифицираните метаболити и съотношенията на метаболитите могат да се считат за потенциални биомаркери, полезни за разбиране на патофизиологичните процеси, свързани със затлъстяването. Неотдавнашно епидемиологично проучване установи, че плазмените концентрации на метаболити, особено аминокиселини с разклонена верига (BCAA: изолевцин, левцин и валин), са свързани с повишен риск от T2DM (Newgard et al., 2009). Други нови класове метаболити също са свързани с диабет; те включват ацилкарнитини с къса и средна верига и следните липидни класове: сфингомиелини (SM), лизофосфатидилхолини (LysoPC), фосфатидилхолини (PC) и лизофосфатидилетаноламини (LysoPE).

Аминокиселинен метаболизъм

Аминокиселините (АА) са важни биологични съединения, които притежават карбоксилни и аминови части като функционални групи и служат като градивни елементи за протеините. Те играят ключови метаболитни и физиологични роли във всички живи организми. Известно е, че затлъстяването е придружено от повишаване на нивата на циркулация на няколко аминокиселини, включително BCAA (Chevalier et al., 2005; Felig et al., 1974; Krebs et al., 2007; Moore and Stein, 1954; Tremblay et al., 2007; Um et al., 2006). Установено е, че високите концентрации на BCAA на гладно са свързани със затлъстяването и ниските серумни нива на инсулин.

Повишените нива на аминокиселини могат да подобрят секрецията на инсулин от първичните островни клетки и β-клетъчните линии чрез различни механизми (Brennan et al., 2002; Charles and Henquin, 1983; Dixon et al., 2003; Sener and Malaisse, 1980; Smith et ал., 1997). Връзката между аминокиселините и инсулиновата резистентност е известна от десетилетия (Felig et al., 1969; 1974; Gougeon et al., 2008), но с идването на цялостно метаболомично профилиране се появява по-подробна картина за това как аминокиселините допринасят за прогресията на диабета. Нивата на цистеин, пантотенова киселина, креатин, ацетил карнитин и бутирил карнитин са повишени при пациенти с диабет (Bentley-Lewis et al., 2014; Fiehn et al., 2010; Guan et al., 2013; Suhre et al., 2010 ), докато тези на аргинин, аспарагин, глицин, метионин, цитрулин, бетаин, саркозин, аспарагинова киселина, бензоена киселина, 4-хидроксипролин и 5-хидроксикинуренин са намалени (Bentley-Lewis et al., 2014; Diao et al., 2014; Fiehn et al., 2010; Floegel et al., 2013; Liu et al., 2013; Mihalik et al., 2012; Wang-Sattler et al., 2012). Други метаболити като аланин, глутамат, глутамин, хистидин, изолевцин, левцин, лизин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин, креатинин, 2-кетокапронова киселина, пироглутаминова киселина, холин, орнитин, карнитини и карнитини бяха увеличени в някои проучвания (Bentley-Lewis et al., 2014; Diao et al., 2014; Fiehn et al., 2010; Floegel et al., 2013; Liu et al., 2013; Mihalik et al., 2012; Palmer et al., 2015; Salek et al., 2007; Wang et al., 2011; Wang-Sattler et al., 2012; Zeng et al., 2010) и намалява при други (Bentley-Lewis et al., 2014; Diao et al., 2014; Fiehn et al., 2010; Liu et al., 2013; Mihalik et al., 2012; Palmer et al., 2015; Salek et al., 2007; Zeng et al., 2010) . Глутаматът и BCAA също се откриват повишени в T1DM (Oresic et al., 2008).

Липиден метаболизъм

Въглехидратният метаболизъм

Напредъкът на затлъстяването често се обяснява с прекомерна консумация на диети с високо съдържание на мазнини и калории (Saris, 2003; Siri-Tarino et al., 2010). И все пак, ролята на диетичните въглехидрати в развитието и поддържането на затлъстяването сега също получава все по-голямо внимание (Boling et al., 2009; Malik et al., 2010; Siri-Tarino et al., 2010; Wylie-Rosett and Davis, 2009). Затлъстяването е свързано с намалено изхвърляне на глюкоза в мастната тъкан. Съобщава се, че затлъстяването води до развитие на хипергликемия (Halaas et al., 1995), хиперлипидемия (Yamamoto et al., 2002), хиперинсулинемия (Berndt et al., 2005) и инсулинова резистентност (Heilbronn et al., 2004 ). Пътищата, които метаболизират въглехидратите, включват гликолиза, глюконеогенеза, пентозофосфатен път и TCA цикъл. Въглехидратният метаболизъм е жизненоважен за всички метаболитни процеси. Глюкозата се катаболизира чрез гликолиза до пируват, който при аеробни условия се превръща в ацетил коензим А, входна точка в TCA цикъла. В анаеробни условия пируватът вместо това се превръща в лактат чрез лактат дехидрогеназа. При затлъстяване се повишават нивата на глюкоза, млечна киселина, фруктоза, глицерол, маноза, сорбитол, ксилоза, глюконова киселина и глюкуронова киселина (Fiehn et al., 2010; Gogna et al., 2015; Moore et al., 2014) като има предвид, че тези на 1,5-анхидроглуцитол и глицерол-3-фосфат са намалени (Fiehn et al., 2010; Moore et al., 2014).

Концентрацията на глюкоза в кръвта отразява метаболизма на въглехидратите както при здрави хора, така и при диабетици. При управлението на диабета намаляването на приема на въглехидрати е първата и най-важна стъпка (Franz, 2008). Сред съединенията, участващи в метаболизма на въглехидратите, нивата на глюкоза, фруктоза, глицерол, инозитол, маноза, сорбитол, ксилоза, 2,6-анхидрогалактоза, 3,6-анхидрогалактоза, глюконова киселина, глюкуронова киселина, изопропанол, фумарова киселина, ябълчна киселина и цис-аконитовата киселина се увеличават (Drogan et al., 2015; Fiehn et al., 2010; Gogna et al., 2015; Salek et al., 2007; Suhre et al., 2010; Xu et al., 2013; Zeng и др., 2010), докато тези на дезоксигалактоза, пировиноградна киселина, 1,5-анхидроглуцитол и глицерол-3-фосфат намаляват при диабет (Drogan et al., 2015; Fiehn et al., 2010; Suhre et al., 2010). Други метаболити като оцетна киселина, дезоксиглюкоза, млечна киселина и лимонена киселина бяха увеличени в някои проучвания (Diao et al., 2014; Gogna et al., 2015; Salek et al., 2007; Suhre et al., 2010; Zeng et al., 2010) и намалява при други (Diao et al., 2014; Drogan et al., 2015). Един метаболит, янтарна киселина е намален в T1DM, въпреки че при T2DM не се наблюдават значителни промени (Oresic et al., 2008).

Нуклеотиден метаболизъм

Изследването на нуклеотидния метаболизъм е жизненоважно за разбирането на нарушенията на енергийния метаболизъм, тъй като нуклеотидите участват в повечето метаболитни реакции и действат също като коензими. Нуклеотидите се секретират от няколко телесни тъкани и след това се натрупват в кръвообращението и други извънклетъчни течности. Освобождаването от клетките и извънклетъчното разграждане допринасят за нивата на нуклеотидите в циркулацията. Постоянно повишените нива на нуклеотиди в кръвта и постоянното пуринергично сигнализиране могат да играят патофизиологична роля при метаболитните нарушения (Di Virgilio and Solini, 2002; Sellers et al., 2009; Sparks and Chatterjee, 2012). Нивата на нуклеотидите са изключително променливи при затлъстели индивиди. Високите нива на нуклеотиди, наблюдавани при някои пациенти със затлъстяване, изглежда са свързани с началния етап на инсулинова резистентност (Sparks et al., 2014). Пикочната киселина и уридинът са силно повишени при затлъстяване (Fiehn et al., 2010; Kim et al., 2011).

Анализът на връзката между циркулиращите концентрации на нуклеотиди и клиничните мерки на T2DM показа, че промените в нуклеотидния метаболизъм са директни метаболитни последици от заболяването и не са резултат от вторични усложнения (Dudzinska, 2014). При диабет съединенията, участващи в нуклеотидния метаболизъм, включително AMP, GMP, GTP, IMP, аденозин, гуанозин и инозин се увеличават както в T1DM, така и в T2DM (Dudzinska, 2014; Huang et al., 2011). Триметиламинът, глиоксиловата киселина и уридинът се повишават само при T2DM (Fiehn et al., 2010; Guan et al., 2013; Nikiforova et al., 2014; Padberg et al., 2014; Salek et al., 2007).

Освен метаболитите на основните метаболитни пътища, са наблюдавани промени в профилите на някои други метаболити при затлъстяване и диабет. Нивата на 3,6-анхидрогалактоза, 7-кетодезоксихолова киселина, хептадеканова киселина, инулобиоза и миоинозитол се повишават, докато тези на бензилалкохол и няколко глицерофосфолипиди намаляват при затлъстяване (Fiehn et al., 2010; Gogna et al., 2015; Kim et al., 2011; Moore et al., 2014; Pietil? Inen et al., 2007). Повишени са нивата на холестерил-β- d -глюкозид, диметиламин, диметилглюкозамин, фруктозамин и гликохолова киселина (Drogan et al., 2015; Fiehn et al., 2010; Huang et al., 2011; Liu et al., 2013; Padberg et al., 2014; Salek et al., 2007; Suhre et al., 2010).

Това проучване обобщава основните метаболити, класове метаболити и пътища, свързани със затлъстяването и диабета, с акцент върху метаболитите, свързани и с двете нарушения. Изследването обсъжда също така някои аспекти от развитието на тези нарушения и трансформацията на затлъстяването в състояние на диабет. Като цяло, метаболомичните изследвания могат да предоставят изчерпателна информация за промените на метаболитите в изследваното заболяване, като се използват различни видове проби в минимални количества и за много кратко време. Ограниченията на прегледаните проучвания са разликите в използваните аналитични платформи, пол, възраст, диета, етническа принадлежност и видове източници на пробите, което може да е довело до някои погрешни интерпретации в оценката. Други неизвестни заболявания също могат да повлияят на резултата от изследванията на метаболомиката.

Известно е, че затлъстяването и диабетът са свързани. Това проучване предоставя информация за всички основни метаболити, свързани със затлъстяването и диабета, както и често срещани метаболити, свързани и с двете разстройства. Класификацията и промените в метаболитите във всяко сравнение са представени на фиг. 1. Тези метаболити могат да се разглеждат като биомаркери за метаболомични изследвания на затлъстяването и диабета и могат да бъдат фокусна област на бъдещите изследвания. Това проучване може също да предостави някои терапевтични улики за лечение на диабет, свързан със затлъстяването. Необходими са допълнителни проучвания, за да се провери дали избраните метаболити могат да бъдат полезни като диагностични инструменти и да се разкрият биологичните механизми, които водят до промени в нивата на някои метаболити в патогенезата на тези метаболитни заболявания.

маса 1.

Списък на метаболитите, променени както при затлъстяване, така и при диабет

, ЯМР;, LC/MS;, GC/MS