Ирина Захарова

1 Катедра по педиатрия, Руска медицинска академия за непрекъснато следдипломно обучение, Москва, Русия

Леонид Климов

2 Катедра по педиатрия, Ставрополски държавен медицински университет, Ставропол, Русия

Виктория Курянинова

2 Катедра по педиатрия, Ставрополски държавен медицински университет, Ставропол, Русия

Ирина Никитина

3 Катедра по педиатрия, Национален медицински изследователски център Алмазов, Санкт Петербург, Русия

Светлана Малявская

4 Катедра по педиатрия, Северен държавен медицински университет, Архангелск, Русия

Светлана Долбня

2 Катедра по педиатрия, Ставрополски държавен медицински университет, Ставропол, Русия

Анна Касянова

1 Катедра по педиатрия, Руска медицинска академия за непрекъснато следдипломно обучение, Москва, Русия

Роза Атанесян

2 Катедра по педиатрия, Ставрополски държавен медицински университет, Ставропол, Русия

Марина Стоян

2 Катедра по педиатрия, Ставрополски държавен медицински университет, Ставропол, Русия

Анастасия Тодиева

3 Катедра по педиатрия, Национален медицински изследователски център Алмазов, Санкт Петербург, Русия

Галина Кострова

4 Катедра по педиатрия, Северен държавен медицински университет, Архангелск, Русия

Андрей Лебедев

4 Катедра по педиатрия, Северен държавен медицински университет, Архангелск, Русия

Резюме

Въведение

Превенцията на затлъстяването е един от най-важните проблеми на съвременната медицинска наука, тъй като скоростта, с която разпространението на затлъстяването се увеличава в световен мащаб, показва пандемия (1, 2). През 2010 г. усложненията, свързани с наднорменото тегло и затлъстяването, доведоха до смъртта на най-малко 4 милиона души по света, до намаляване на качеството на живот при 4% от населението всяка година и 4% от населението стават инвалиди (3) . Според данните на СЗО за 2014 г. 39% от населението на света са страдали от прекомерно тегло и 13% от затлъстяване, наднорменото тегло/затлъстяването е засегнало 43 милиона деца под 5-годишна възраст и се очаква тази сума да се увеличи до 60 милиона деца по света годината 2020 (2). Преобладаването на дефицит и недостатъчност на витамин D при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване варира от 5,6% в Канада (4) до 96,0% в Германия (5).

Разпространение на наднорменото тегло и затлъстяването при деца и юноши

Диагнозата и дефиницията на затлъстяването при деца е предизвикателна. Затлъстяването не се определя от стандартен праг, както при възрастните. Вместо това измерванията се сравняват с референтна популация. Диагнозите на затлъстяването при деца обикновено се определят чрез изчисляване на индекса на телесна маса (ИТМ). След това стойностите на ИТМ се нанасят на графики за растеж, специфични за възрастта и пола (10). Центровете за контрол на заболяванията с наднормено тегло се определят най-често при ИТМ 85-95 процентили и по-големи или равни на 95-ия процентил за затлъстяване (11). Определението на Световната здравна организация за наднормено тегло 85–97 процентила и затлъстяване, по-голямо или равно на 97 процентила (12).

Четири страни, които са лидери в разпространението на детското затлъстяване в света: Гърция, САЩ, Италия и Мексико (13). Повечето деца и юноши с наднормено тегло и затлъстяване живеят в икономически развити страни, този списък оглавява САЩ. Разпространението на затлъстяването сред американските деца и юноши нараства драстично между 1970 и 2000 г. (от 6,5 до 18,0% при деца и от 5,4 до 18,4% при юноши) и сега остава на приблизително същото ниво (4). В момента се изчислява, че 30% от децата в Северна Америка са с наднормено тегло или затлъстяване (14).

В икономически развитите северноевропейски страни (Дания, Швеция, Норвегия) разпространението на затлъстяването при децата остава на приблизително същото ниво сред местните жители и нараства много значително сред имигрантите (15).

Понастоящем нараства разпространението на затлъстяването сред децата в страни със средни и ниски нива на доходи. Тези страни следват пътя, прокаран от икономически развитите страни преди 40 години, тъй като разпространението на затлъстяването в тяхното педиатрично население бързо нараства. Водещата държава в този списък е Китай, където степента на разпространение на затлъстяването сред момичета и момчета се е увеличила от 0,45 и 0,16%, съответно, през 1985 г. до 18,16 и 6,58%, съответно, през 2014 г. (16). В страните от Източна Европа (България, Хърватия, Чехия, Унгария, Латвия, Литва и др.), Руската федерация и Турция разпространението на затлъстяването (включително прекомерното телесно тегло) е в диапазона 14,4–19,2% сред момчетата и 11,8–17,6% сред момичетата (17).

Взаимовръзка между витамин D и мастна тъкан

Недостатъчността на витамин D и прекомерното натрупване на мазнини имат взаимно отрицателни ефекти в резултат на прекомерни метаболитни процеси, ензимни нарушения на фона на намалена активност на алфа-хидроксилазата, ключовия ензим в биотрансформацията на калциферол в инфилтриран от мазнини черен дроб, което води до натрупване на неактивни форми и намалена бионаличност на витамин D (8, 18).

При затлъстяване витамин D влияе върху секрецията на инсулин, чувствителността на тъканите към инсулин и системното възпаление. Директните и паракринните ефекти на витамин D водят до активиране на VDR в бета-клетки на панкреаса, експресия на CYP27B1 и локален синтез на 1,25 (OH) 2D (18, 19).

Инсулиновата секреция и тъканната чувствителност към инсулин са зависими от Ca 2+ механизми, докато витамин D регулира вътреклетъчните концентрации на Ca 2+ и преминаването му през мембраните. Освен това витамин D влияе положително на експресията на инсулиновите рецептори в периферните клетки и противодейства на системния имунен отговор, като модулира експресията и активността на цитокините (20, 21).

Следователно влиянието на мастната тъкан върху метаболизма на витамин D, от една страна, и нейната патогенна роля в механизмите за развитие на затлъстяването, от друга страна, са тясно взаимосвързани и представляват взаимно зависими процеси.

Многобройни проучвания са анализирали концентрациите на калцифедиол, които могат да бъдат намалени при затлъстяване. Известно е, че една „излишна“ ИТМ единица предизвиква 1,15% намаление на концентрацията 25 (OH) D (22). По-специално, анализ, проведен при 58 юноши със затлъстяване, показва, че 1% увеличение на теглото на мазнините е свързано с намаляване на серумния калцифедиол с 1,15 ± 0,55 nmol/L (23).

Няма консенсус защо нивата на калцифедиол са намалени при затлъстели индивиди. Първата (и най-популярна) гледна точка е, че мастната тъкан абсорбира мастноразтворимия витамин D (24). Някои налични данни разкриват, че серумните концентрации 25 (OH) D показват силна обратна корелация с обема на мазнините и по-слаба обратна корелация с ИТМ (22).

Друга хипотеза обяснява ниските концентрации на 25 (OH) D с факта, че хората със затлъстяване водят заседнал начин на живот и са по-малко активни физически, което води до намаляване на излагането на слънчева светлина и на ендогенния синтез на витамин D (25).

Изглежда, че са оправдани и други взаимосвързани хипотези, по-конкретно, че метаболизмът на витамин D и синтеза на 25 (OH) D са нарушени в резултат на развитието на чернодробна стеатоза при затлъстяване (26) и че високите нива на лептин и IL-6 увреждат 25 (OH ) D синтез чрез въздействие върху VDR рецепторите (27).

Възпаление на мастната тъкан и мастната тъкан

Тъй като телесното тегло расте и енергийният баланс е положителен, количеството на мастната тъкан неизбежно се увеличава и нейното разпределение, клетъчен състав и функции се променят. Увеличаването на обема на мастната тъкан в организма води до физиологични промени, хипертрофия на адипоцитите (не хиперплазия), отлагане на ектопични мазнини, хипоксия и хроничен стрес, което в крайна сметка води до нарушаване на секрецията на адипокин. Именно хипертрофията на адипоцитите играе ключова роля за загубата на чувствителност на клетъчния инсулин (28). Хипертрофичните адипоцити секретират провъзпалителни фактори (лептин, IL-6, IL-8), тъй като производството на инсулино-чувствителни адипокини (адипонектин и IL-10) намалява (29).

Адипокините се синтезират от адипоцитите и влияят на метаболизма на въглехидратите и мазнините. Проучванията in vitro показват, че Ca 2+ и 1,25 (OH) 2D регулират експресията на адипокини във висцералната мастна тъкан, което води до предположението, че витамин D има модулаторен ефект върху експресията на гените, отговорни за секрецията на лептин и адипонектин. Проучвания на протеинов спектър, проведени при деца със затлъстяване, или с дефицит на витамин D, или без недостатъчност на витамин D, разкриват директен ефект на калцитриол, който повишава нивата на адипонектин, което води до заключението, че адипонектинът е ключов пратеник във взаимните влияния на витамин D и прогресиращ затлъстяване при деца. Според повечето автори адипокините (лептин, адипонектин) са важни предиктори за нарушена чувствителност към инсулин, което индиректно намалява глюконеогенезата в черния дроб, увеличава транспорта на глюкоза в мускулите, корелира с намаляването на витамин D и показва обратна връзка с инсулинова резистентност (29, 30).

Адипокините включват адипонектин, лептин, фактор на туморна некроза (TNF-алфа), инхибитор на плазминогенов активатор тип I, трансформиращ растежен фактор (TGF) тип I и резистин (30). Адипокините регулират хомеостазата на мазнините, като влияят на апетита (количество погълната храна), метаболизма на липидите и въглехидратите, ремоделирането на съдовете и чувствителността към инсулин (30).

Мастна тъкан и нейните ефекти върху възпалението на мастната тъкан

Мастната тъкан е хетерогенна и съдържа адипоцитни прекурсори (преадипоцити), нервни окончания, кръвоносни съдове и бели кръвни клетки. Целият комплекс се нарича „стромална съдова фракция“.

Взаимодействията на клетките на имунната система в здрава мастна тъкан и при затлъстяване са показани на фигура 1 .

витамин

Ролята на имунната система в здравата мастна тъкан и при затлъстяването (37, 38).

Т-хелперните клетки тип 2 произвеждат противовъзпалителните интерлевкини IL-4, IL-10 и IL-13, които активират трансформацията на М2 макрофаги. Трансформацията на М2 макрофагите винаги се насърчава от Т-регулаторните клетки и еозинофили и се медиира от IL-4. М2-макрофагите секретират други противовъзпалителни медиатори, IL-10, които поддържат тъканната чувствителност към инсулин.

При затлъстяване Т-хелперните клетки тип 1 стимулират трансформацията на M1-макрофагите чрез интерферон-гама; има и повишено съдържание на други имунни клетки, В-клетки, които синтезират имуноглобулин. В резултат на това инсулиновата резистентност продължава. CD8 клетките насърчават натрупването на макрофаги и увеличават експресията на провъзпалителни гени. Това води до натрупване на макрофаги около мъртвите адипоцити, което води до образуване на короноподобни структури. M1-трансформирани провъзпалителни макрофаги секретират TNF-алфа, IL-1-бета и маркерът CD11c.

Инсулиновата резистентност, свързана със затлъстяването, се придружава от повишени нива на възпалителни цитокини, като TNF-алфа, IL-6 и IL-1-бета (36). Провъзпалителните цитокини активират вътреклетъчни възпалителни пътища, което води до активиране на Jan N-терминална киназа-1 (JNK1) и инхибиране на капа-В киназа-бета (IKK-бета). Продуктите на вътреклетъчно активиране на цитокини намаляват инсулиновата чувствителност на рецепторите, като по този начин предизвикват развитието на инсулинова резистентност. Активацията на киназа при затлъстяване показва колко тясно взаимосвързани са метаболитните и имунните процеси в мастната тъкан. Характерно е, че JNK1 и IKK-бета са киназите, активирани от наследствен имунен отговор, медииран от Toll-подобни рецептори (TLR), които могат да бъдат стимулирани от липополизахариди, пептидогликани, двуверижна РНК и други микробни компоненти (Фигура 2) (36).

Различни сигнални пътища, стимулиращи или инхибиращи възпалителните сигнали (зелените стрелки показват активиране, червените стрелки показват инхибиране) (36, 37).

Ефектите на витамин D върху имунната система са многобройни и многостранни (39). Въздействието на витамин D върху различни елементи на имунно-медиирано възпаление е представено на фигура 3 (39–42).

Ефекти на витамин D върху вроден и придобит имунен отговор (39–42).

Механизъм на действие на витамин D при затлъстяване

1,25 (OH) 2D след свързване на рецептора образува хетеродимер с ретиноиден X рецептор (RXR) и се премества в ядрото, където този комплекс взаимодейства със специфични ДНК области, наречени витамин D-реагиращи елементи. Чрез допълнителни взаимодействия с корегулаторни протеини, комплексът VDR-RXR регулира приблизително 3 процента от човешкия геном (51).

Оказвайки имунорегулиращ ефект, витамин D помага да модулира имунния отговор в адипоцитите (54), като променя концентрациите и профилите на секреция на адипокини (71), инхибира синтеза на адипонектин (72) и увеличава синтеза на лептин (73). Проучването на NHANES III (74) демонстрира, че нивата на серумния калцидиол над 21 ng/mL помагат за намаляване на концентрацията на С-реактивен протеин. Витамин D противодейства на системния възпалителен ефект при пациенти с диабет тип 2 чрез редица механизми. 1,25 (OH) 2D предпазва панкреасните бета-клетки от индуцирана от цитокини апоптоза, засягаща експресията и активността на цитокините (69). Взаимните ефекти от недостатъчност на витамин D и затлъстяване са специфични в това, че освен анормални параметри на регулиране на глюкозата (75, 76), повишени стойности на HOMA-индекс, дислипидемия (77, 78) и повишено систолично кръвно налягане (77), засегнати деца са изложени на повишен риск от развитие на атеросклероза в ранна възраст (79).

Проучване, проведено в Руската федерация от група изследователи, оглавявано от И. Л. Никитина, и оценяващо ефектите на витамин D при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване, дава данни, показващи, че недостатъчността на витамин D при такива деца влошава инсулиновата резистентност и насърчава нарушения на липидния профил (80 ).

Един от последните метаанализи, който изследва връзката между добавките с витамин D и системното възпаление при пациенти със захарен диабет тип 2, показва, че добавките с диетичен холекалциферол помагат да се постигне значително намаляване на активността на възпалението, а също така потвърди данните, показващи, че Нивата D спомагат за намаляване на концентрациите на С-реактивен протеин и TNF-алфа, намаляване на ESR, концентрации на лептин (73).

Фигура 4 демонстрира механизма на действие на витамин D върху различни патогенни елементи при затлъстяване (44, 81–83).