Кореспонденция на: Джордж Триадафилопулос, д-р, клиничен професор по медицина, Катедра по гастроентерология и хепатология, Медицински факултет на Станфордския университет, Винаги сграда, стая M 211, 300 Pasteur Drive, MC: 5187, Станфорд, Калифорния 94305-5187, САЩ. ude.drofnats@tgav

функцията

Резюме

Съединението между хранопровода и стомаха е специализирана област, съставена от долния езофагеален сфинктер (LES) и прилежащите му анатомични структури, стомашната прашка и кръстната диафрагма. Заедно тези структури работят координирано, за да позволят погълнатата храна в стомаха, като същевременно предотвратяват рефлукс на стомашно съдържание през езофаго-стомашния възел (EGJ) в хранопровода. Същата зона позволява и ретроградно преминаване на въздух и стомашно съдържимо в хранопровода по време на оригване и повръщане. Точната координация, необходима за изпълнението на такава сложна задача, се постига чрез фино регулирана зона с високо налягане. Тази зона поддържа връзката между хранопровода и стомаха непрекъснато затворена, но все пак е в състояние да се отпусне за кратко чрез входа от инхибиторни неврони, които са отговорни за нейната инервация. Промените в структурата и функцията на EGJ и LES могат да предразположат към гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ).

ВЪВЕДЕНИЕ

Съединението между хранопровода и стомаха е специализирана област, съставена от долния езофагеален сфинктер (LES) и прилежащите му анатомични структури, стомашната прашка и кръстната диафрагма. Заедно тези структури работят координирано, за да позволят погълнатата храна в стомаха, като същевременно предотвратяват рефлукс на стомашно съдържание през езофаго-стомашния възел (EGJ) в хранопровода. Същата зона позволява и ретроградно преминаване на въздух и стомашно съдържимо в хранопровода по време на оригване и повръщане. Точната координация, необходима за изпълнението на такива сложни задачи, се постига чрез фино регулирана зона с високо налягане. Тази зона поддържа връзката между хранопровода и стомаха непрекъснато затворена, но все пак е в състояние да се отпусне за кратко чрез входа от инхибиторни неврони [1], които са отговорни за нейната инервация. Промените в структурата и функцията на EGJ и LES могат да предразположат към гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ) (Таблица (Таблица1 1).

маса 1

Фактори, които регулират функцията LES

Фактори, които увеличават tLESRsФактори, които намаляват tLESRs
Раздуване на стомахаАгонисти на GABA
Фарингеална стимулацияАнтихолинергици
Ястия с високо съдържание на мазниниАгонисти на опиоидните рецептори
CCK-A рецепторни агонистиИнхибитори на азотен оксид синтаза
Ендоскопска терапия
Фундопликация

АНАТОМИЯ, ИНЕРВАЦИЯ И НЕВРОННИ ПЪТИЩА

МЕХАНИЗМИ НА ГАСТРО-ЕЗОФАГАЛЕН РЕФЛЮКС

Движението на стомашно съдържимо в хранопровода или гастро-езофагеален рефлукс се дължи на дефектен сфинктерен механизъм в EGJ. Разбирането на двата долни езофагеални сфинктера би накарало човек да очаква слабост в който и да е от двата да причини рефлукс. Всъщност някои пациенти с рефлуксна болест имат слаб долен езофагеален сфинктер, някои имат слаба кръвна диафрагма, а някои имат и двете [2]. Докладите предполагат, че е възможно да се разграничат два основни механизма, причиняващи рефлукс: ниско базално налягане в сфинктера, водещо до свободен рефлукс, най-вече през нощта в легнало положение и увеличена честота на преходни релаксации на долния езофагеален сфинктер с нормално или повишено LES налягане в покой до обратен хладник през деня в изправено положение [11]. Например при пациенти с лека до умерена (обикновено не ерозивна) рефлуксна болест натискът, упражняван от долния езофагеален сфинктер [12] и кръстната диафрагма [13], е нормален. При такива пациенти механизмът на рефлукс се дължи на преходни спонтанни и неподходящи релаксации на сфинктера (tLESR) [14].

TLESR е дълъг период (с продължителност от 10 до 60 s) на едновременно отпускане както на вътрешния дистален езофагеален сфинктер, така и на круралната диафрагма [2], представляващ нервен рефлекс, медииран през мозъчния ствол [2]. Еферентният път за такова отпускане е във блуждаещия нерв, а азотният оксид е постганглионният невротрансмитер [15]. Механизмът на отпускане на кръвната диафрагма не е известен. Раздуването на стомаха и фарингеалната стимулация са два възможни механизма, чрез които може да възникне аферентният стимул, който инициира преходно отпускане на LES [16]. Раздуването на стомаха, изправената и дясната странична декубитална поза и храненето с високо съдържание на мазнини увеличават честотата на такова отпускане [16].

Пациентите с ГЕРБ обикновено се съветват относно промени в начина на живот, които намаляват честотата на рефлукс, като например намаляване на мазнините в диетата. Високият прием на хранителни мазнини, особено наситени мазнини, е свързан с повишен риск от симптоми на ГЕРБ и вероятност от ерозивен езофагит. Тези асоциации са независими от енергийния прием и следователно не отразяват просто увеличаване на общия хранителен прием. Ефектите обаче не са напълно независими от индекса на телесна маса и са статистически значими само при лица с наднормено тегло. Други констатации включват възможен защитен ефект при прием на много фибри спрямо симптомите на ГЕРБ и незначителна неблагоприятна тенденция за общия енергиен прием [17].

Важна роля за хранителните мазнини в причиняването на временни епизоди на рефлукс се подкрепя от проучвания на човешки доброволци, които показват повишена честота на tLESR и повишена експозиция на хранопровода с висока консумация на мазнини както при здрави доброволци [18,19], така и при пациенти с ГЕРБ [20,21]. Няколко хранителни продукта са свързани с ускоряване на симптомите на рефлукс в епидемиологичните проучвания в напречно сечение [22]. Предишни контролни проучвания на случаи съобщават за значителен положителен ефект от приема на мазнини върху нарастващите нива на ГЕРБ и аденокарцином на хранопровода в общата популация [23–25]. Съдържанието на мазнини в доставките на храни в САЩ се е увеличило с 38% между 1909 и 1988 г. [26]. Тези светски тенденции са в съответствие с схващането, че високият прием на мазнини може да бъде поне частично отговорен за нарастващите нива на аденокарцином на хранопровода, които се наблюдават за първи път в края на 70-те години [17].

Сънят нарушава клирънса на езофагеалната киселина, което води до удължаване на контакта на лигавицата на хранопровода с киселина [27]. Следователно избягването на хранене два часа преди лягане и сън с повдигната глава на леглото предотвратява нощния киселинен рефлукс, тъй като нощният рефлукс предвещава по-голям риск от ерозивен езофагит и други усложнения на ГЕРБ. Доказано е, че подчертаната хипергликемия увеличава честотата на tLESRs [28] и това може да е фактор в основата на високата честота на гастроезофагеален рефлукс при пациенти със захарен диабет.

Фармакологичен контрол на LES

Тъй като tLESRs представляват основния механизъм, отговорен за епизодичния рефлукс, пациентите с ГЕРБ без заболяване на лигавицата или с леко ерозивно заболяване могат потенциално да се възползват само от анти-tLESR терапия. И все пак тази терапия може да бъде от полза и за лечение на някои по-тежки форми на ерозивен езофагит в комбинация с киселинни супресанти.

Холецистокинин: Подтипът на холецистокинин А (CCK-A) рецептор участва в появата на tLESRs, индуцирани от стомашно разтягане. Локсиглумид, антагонист на CCK-A, инхибира tLESRs и намалява спада на налягането на LES след хранене, но има само умерени ефекти върху рефлукса след гастро-езофагеална киселина след хранене [39].

Атропин: Както бе споменато по-рано, двигателната инервация на LES и проксималната стомашна двигателна функция е под холинергичен контрол [1]. Разтягането на проксималния стомах е основен стимул за задействане на tLESR. Атропинът, действайки централно в дорзалния вагусен комплекс, намалява скоростта на tLESRs, въпреки факта, че отпуска проксималния стомах и увеличава степента на стомашно разтягане при контролирани от налягането условия [40]. Малко вероятно е антихолинергичните агенти да имат терапевтична роля поради значителните вредни ефекти върху киселинния клирънс [41].

Инхибитори на азотен оксид синтаза: Азотният оксид е основният пост-ганглиозен инхибиторен невротрансмитер към LES [34]. Нитрергичните неврони също присъстват в дорзалното двигателно ядро ​​на вагуса, източникът на предганглиозни двигателни неврони към LES, а скорошни доказателства сочат, че може да има нов нитрергичен, предганглиозен, вагусен път, участващ в релаксацията на LES [48 ]. Следователно изглежда логично, че блокирането на синтеза на азотен оксид може да инхибира tLESRs. В действителност, в едно проучване [49] инхибиторът на азотния оксид синтаза, NG-нитро-L-аргинин-метилов естер (L-NAME), инхибира скоростта на tLESRs и този ефект е обърнат от L-аргинин, но не и от D-аргинин . Други изследвания са установили, че при нормални хора NG-монометил-L-аргинин (L-NMMA) инхибира tLESRs, индуцирани от стомашно разтягане с повече от 75% [50], но намалява индуцираните от храненето tLESRs само с 25% [51] . Хроничното приложение на субстрат от азотен оксид, L-аргинин, удължава постпрандиалното увеличение на tLESRs [52].

Терапевтичният потенциал на инхибиране на азотния оксид остава да бъде определен. Понастоящем не съществуват перорално ефективни средства. Инхибирането на азотния оксид е свързано с ефекти върху подвижността в други области на стомашно-чревния тракт, както и върху сърдечно-съдовата система, пикочния мехур и дихателните пътища. Освен ако не могат да бъдат разработени специфични и добре насочени антагонисти на синтеза на невронен азотен оксид, нежеланите странични ефекти вероятно ще попречат на този фармакологичен подход към лечението на ГЕРБ [34].

Ендоскопски методи, които регулират функцията LES

Различни инжекционни агенти са проучени за групиране на гастроезофагеалната връзка, включително микросфери от плексиглас, съполимер на етилен винил алкохол (Enteryx) и хидрогелна протеза (Gatekeeper). Предполага се, че Enteryx води до повишена бариера за рефлукс, докато хидрогелната протеза може да упражнява своя ефект чрез намаляване на отвора, през който може да тече рефлукс, като по този начин се получава по-малко проксимална миграция на рефлукса. Предполага се, че ендоскопското плакиране възпрепятства рефлукса чрез приближаване на тъканта на или под EGJ. Резултатният ефект от всички тези ендоскопски техники върху налягането на LES и 24-часовите профили на рН в хранопровода е умерен и пълното нормализиране на излагането на киселина е необичайно. Въпреки това, всички тези техники намаляват симптомите на ГЕРБ, подобряват качеството на живот и намаляват излагането на киселина на хранопровода и нуждата от антисекреторни лекарства [63,64].

Хирургия

Лапароскопската фундопликация (LF) стяга EGJ чрез набор от шевни места, което води до значително увеличаване на LES в покой и след отпускане на релаксация при натискане както в ляво, така и в изправено положение и след стомашно разтягане [65]. Пациентите след фундопликация показват намалена честота на tLESRs, както в покой, така и по време на изобарно стомашно разтягане, в сравнение както с нормалните контроли, така и с ГЕРБ. Освен това, tLESR при пациенти с фундопликация се характеризират с по-високо остатъчно налягане и по-ниска ефикасност за улесняване на стомашното обезвъздушаване [66]. Намаляването на tLESR след успешен LF вероятно се дължи на нарушаване на еферентните вагусни пътища към LES. Адекватната дисекция само на EGJ преди действителната фундопликация е достатъчна, за да наруши значително еферентния път на този нервен рефлекс, което може да подчертае значението на извършването на периферна мобилизация на EGJ при всички пациенти. Освен това, обвивката сама по себе си допълнително инхибира еферентните нервни импулси към LES, като по този начин намалява tLESRs [67].

Пълнота и подуване на епигастриума след хранене се появяват при 10% -80% от пациентите след фундопликация на Nissen [74,75] и често се съобщава за неспособност да се облекчи този дискомфорт чрез оригване [76]. Освен намаляването на броя на tLESRs, значително намаляване на процента на tLESRs, свързани с феномен на обща кухина, се открива и при пациенти с фундопликация [77] и това потенциално обяснява често съобщаваните симптоми, свързани с повишено количество чревни газове [66 ].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предвид нарастващото разпространение на ГЕРБ усилията за регулиране на EGJ и LES продължават по много фронтове, фармакологични, ендоскопски или хирургични. Обещаващите нови начини за благоприятно изменение на структурата и функцията на EGJ и за намаляване на tLESRs в крайна сметка може да замени супресията на киселината като основно лечение на ГЕРБ или да се използва като допълнителна терапия.

Рецензент: Роджър Джоунс, професор, Катедра по обща практика и първична помощ, King's College London, 5 Lambeth Walk, Лондон SE11 6SP, Великобритания

S- редактор Ma L E- редактор Ин DH