свързан

Нов механизъм, свързан със затлъстяването, идентифициран при развитието на диабет тип 2.

Известно е, че при наличие на затлъстяване дисфункцията на ендоплазмения ретикулум (ER) не е в състояние да изпълни една от ключовите си функции: иницииране на каскада от вътреклетъчни събития, наречена разгънат протеинов отговор (UPR), който облекчава стреса на ER и възстановява функцията. Докато механизмите, които деактивират ER при хронични заболявания, остават загадъчни, като цяло се приема, че дисфункцията на ER води до възпаление. Сега, според новото проучване от Харвард T.H. Училището за обществено здравеопазване Чан последователността може да е обратната, това е свързано със затлъстяването възпаление, което влошава UPR отговора и по този начин ER функцията.

Новите открития описват молекулярен механизъм, който помага да се обясни как възпалението, свързано със затлъстяването, може да доведе до диабет тип 2. Констатациите описват изненадваща връзка между два молекулярни процеса, за които е известно, че участват в развитието на метаболитни заболявания, възпаление и ER и предполагат, че насочването към тази връзка може да помогне при разработването на нови терапии. Изследването е публикувано в списанието Наука.

По-конкретно, изследователите са изследвали чернодробните клетки, за да покажат, че свързаното със затлъстяването възпаление може да доведе до повишено производство на азотен оксид (NO), мощен газ, който може да осакати ER, органела или „мини-орган“ вътре в клетките, които играят ключова роля в синтеза на много протеини и липиди. Правилната функция на ER е от решаващо значение за черния дроб и други органи, за да се поддържат правилните нива на глюкоза в тялото.

Изследователите очертаха последователността на събитията, които са резултат от възпаление, свързано със затлъстяването. Първо, възпалението води до повишено производство на NO. NO от своя страна модифицира ензим, наречен IRE1, който участва в UPR. Резултатът е неуспех на UPR да възстанови ER функцията, което води до инсулинова резистентност и диабет тип 2. По иновативен подход изследователите създадоха форма на IRE1, която не може да бъде модифицирана чрез NO, и установиха, че предпазва от вредните последици от възпалението и подобрява метаболитния контрол при затлъстели мишки.

Екипът предполага, че тези резултати установяват, че в среда, страдаща от хронично възпаление, клетъчните органели губят своята жизненост чрез специфична връзка, идентифицирана в настоящото проучване, и предполагат, че терапиите, насочени към възпалителни пътища, включително производството на азотен оксид, могат да бъдат ефективни стратегии за лечение на метаболитни заболявания.

ER стрес, автофагия, възпалителни сигнали и метаболизъм
Разгънатият протеинов отговор (UPR) е замесен в индуцирана от стрес автофагия, като по този начин се предполага автофагия в ER хомеостазата. Потенциалните действия на автофагията при възстановяване на стреса могат да включват разграждане на неправилно сгънати протеини и насърчаване на ER оборота. Автофагията може също да участва в образуването на липидни капчици в черния дроб, преживяемостта и функцията на β клетките, диференциацията на адипоцитите, регулирането на мускулната маса и възпалителните реакции, всички от които са нарушени при затлъстяване. Ролята на автофагията в действието на инсулина не е известна. Стресът от ендоплазматичен ретикулум и възпалителната основа на метаболитната болест. Hotamisligil et al 2010.