Мишел Ламб, PharmD, CDE, BC-ACP
Клиничен асистент
Катедра по фармация: Клинични и административни науки
Университет в Оклахома, Колеж по фармация
Тулса, Оклахома

РЕЗЮМЕ: Затлъстяването е свързано със здравословни състояния, включително диабет, хипертония, дислипидемия и рак. Хроничната лекарствена терапия за затлъстяване е ограничена от сърдечно-съдови (CV) и/или стомашно-чревни нежелани събития (AE), но две наскоро одобрени лекарства - лоркасерин (Belviq) и фентермин и топирамат с удължено освобождаване (Qsymia) - могат да се окажат полезни за постигане на тегло загуба при пациенти със затлъстяване. Lorcaserin е първият одобрен агонист на серотонин (5-HT) 2C рецептор. Смята се, че комбинацията с фентермин и топирамат с удължено освобождаване действа, като потиска апетита, намалява приема на калории и енергийната ефективност и увеличава енергийните разходи. Понастоящем ефикасността на лекарствата не може да бъде сравнена директно и остава да се види дали тези агенти са свързани с повишен риск от CV AE.

Настоящите данни от националното изследване на здравните и хранителни изследвания за разпространението на затлъстяването показват, че в периода от 2009 до 2010 г. повече от една трета от възрастните и почти 17% от децата и юношите са били със затлъстяване. 1 Целите на „Здрави хора за 2010 г.“ за 15% затлъстяване сред възрастни и 5% затлъстяване сред децата не са изпълнени и заплахата от свързани със затлъстяването здравословни условия продължава да нараства. 1 Свързаните със затлъстяването здравословни състояния включват диабет тип 2 (T2DM), хипертония, дислипидемия, ишемична болест на сърцето (ИБС), инсулт, заболяване на жлъчния мехур, остеоартрит, сънна апнея и дихателни проблеми и някои видове рак (ендометриал, гърда, простата, и дебелото черво). 2

Патофизиологията на затлъстяването е сложна и многофакторна, включваща физиологични, генетични и поведенчески компоненти. За оцеляване по време на недохранване или глад е необходимо определено количество складирана мазнина. С увеличаването на теглото обаче излишните адипоцити отделят излишък от свободни мастни киселини, което води до липотоксичност, дисфункция на инсулиновите рецептори и хипергликемия. По-специално, бялата мастна тъкан отделя недомаслени киселини и адипокини, които са липотоксични и възпалителни. Разнообразните ефекти на възпалителните адипокини включват хипергликемия, ендотелна дисфункция, образуване на атерома, плака и тромбоза. Тези вредни възпалителни секретагоги се противодействат с противовъзпалителни хормони като адипонектин, висфатин и стимулиращ ацилирането протеин. 3

Влиянието на друг фактор - обезогенната среда - върху теглото все още не е напълно изяснено. Обезогенната среда е „сумата от влиянията, които околната среда, възможностите или условията на живот имат върху насърчаването на затлъстяването сред индивиди или популации“. 4 Трябва да се обърне внимание на множество фактори, включително изградената среда (физически дизайн, модели на използване на земята, транспортни системи) и хранителната и хранителната среда (достъп до храни, реклама, маркетинг), за да се постигне истински напредък в областта на превенцията на затлъстяването и намеса. 4

Първоначалната препоръчителна загуба на 10% от телесното тегло през първите 6 месеца от режима за отслабване намалява много рискове за здравето, свързани със затлъстяването. 2 Настоящите (1998) насоки за затлъстяване от Националните здравни институти (NIH) включват алгоритъм за лечение на експертна група, който дава стъпка по стъпка подход за управление на загубата на тегло при пациенти със затлъстяване. Основните компоненти на тази стратегия включват диетична терапия, повишена физическа активност и поведенческа терапия. След 6 месеца опит за промяна в начина на живот, фармакотерапията може да се разглежда като допълнително средство при пациенти с ИТМ ≥30 kg/m 2 и без съпътстващи рискови фактори. Фармакотерапия също може да се обмисли при пациенти с ИТМ ≥27 kg/m 2 и свързан със затлъстяването рисков фактор или заболяване като хипертония, дислипидемия, ИБС, T2DM или сънна апнея. 2 Актуализация на насоките за затлъстяване на NIH е в процес на разработване, но не е ясно дали този ресурс ще предоставя насоки за използването на по-новите агенти, обсъдени в тази статия.

Преди скорошните одобрения на лоркасерин (Belviq, Eisai Inc.) и фентермин и топирамат с удължено освобождаване (Qsymia, Vivus Pharmaceuticals), единственият фармакотерапевтичен агент за дългосрочна употреба е орлистат (одобрен през 1999 г.). Orlistat се предлага както извънборсово (Alli), така и по лекарско предписание (Xenical), но хепатотоксичност, както и нежелани стомашно-чревни нежелани събития (AE) - мазно зацапване, коремна болка/дискомфорт, плоскост с отделяне - при пациенти, които не спазват диета с ниско съдържание на мазнини, може да ограничи употребата. 5 Sibutramine (Meridia) е одобрен през 1997 г., но по-късно е отстранен от пазара на САЩ въз основа на опасения относно сърдечно-съдовата (CV) безопасност, повдигнати от проучването за сърдечно-съдови резултати на Sibutramine, което демонстрира 16% увеличение на риска от сериозни CV AE. Тези сериозни нежелани реакции включват нефатален инфаркт, нефатален инсулт, необходимост от реанимация след спиране на сърцето и смърт при група пациенти, на които е даван сибутрамин спрямо плацебо група. 6 Освен това премахването на лекарствата за отслабване фенфлурамин и дексфенфлурамин през 1997 г. въз основа на доказателства, че те са свързани с увреждане на сърдечната клапа служи като напомняне, че лекарствата за отслабване могат да се окажат ефикасни, но в никакъв случай не представляват риск. 7

FDA определи критерии за разработване на нови лекарства за отслабване. Клиничните изпитвания на лекарства за отслабване трябва да отговарят на следните едногодишни критерии, за да може лекарството да се счита за ефективно: 1) Разликата в средната загуба на тегло между групите с активен продукт и плацебо е най-малко 5 процентни пункта, с статистически значима разлика; и 2) делът на субектите в групата на активните продукти, които губят 5% или повече от изходното телесно тегло е най-малко 35% и приблизително двойно по-голям процент в плацебо групата, със статистически значима разлика между групите. 8

Вижте МАСА 1 за сравнение на тези агенти.

затлъстяването

Belviq

Lorcaserin има потенциал да се свърже с 5-HT2A рецептора, който е свързан с възприятие нарушения. В предклиничните данни доказателствата за свързване на лоркасерин с този рецептор не са силни, но малка част от пациентите, получили супратерапевтични дози, съобщават за променено възприятие, необичайни сънища, седация или чувство на еуфория. Поради новия механизъм на действие и спорадични съобщения за НЕ, вероятно свързани с потенциал за злоупотреба, проучване сравнява единична перорална доза лоркасерин (20, 40 и 60 mg) със золпидем (15 и 30 mg), кетамин (100 mg) и плацебо. Това кръстосано проучване на потребители за развлечение с много лекарства установява, че субективните ефекти на лоркасерин 20 mg са подобни на тези на плацебо, а супратерапевтичните дози са свързани с нива на неприязън в сравнение с плацебо, золпидем и кетамин. 11 Въпреки че това проучване демонстрира, че lorcaserin не изглежда да има модифициращи поведението ефекти или значителен потенциал за злоупотреба, две проучвания на поведение, свързано със злоупотреба при плъхове, накараха FDA да препоръча лоркасерин да бъде класифициран като вещество, контролирано от списък IV (CIV). 13

Lorcaserin е показан за хронично управление на теглото във връзка с нискокалорична диета и повишена физическа активност при пациенти с първоначален ИТМ ≥30 kg/m 2 (със затлъстяване) или начален ИТМ ≥ 27 kg/m 2 (с наднормено тегло) и при най-малко едно свързано с теглото коморбидно състояние като хипертония, дислипидемия или T2DM. Lorcaserin се дозира по 10 mg два пъти дневно и често срещаните нежелани реакции включват гадене, запек и инфекция на горните дихателни пътища. 9

Qsymia

Комбинацията от фентермин и топирамат с удължено освобождаване е одобрена от FDA на 17 юли 2012 г., почти 2 години след предишно отхвърляне въз основа на опасения относно потенциала на лекарството да причини вродени дефекти и начините за намаляване на тези рискове, както и доказателства, че повишаването на сърдечния ритъм, свързано с комбинацията, може да увеличи риска от големи CV AE. 14 Името, предложено от производителя за този продукт, е Qnexa, което е забранено от FDA поради силното му сходство с други имена на лекарства. 15

Фентерминът и топираматът с удължено освобождаване имат същата индикация като лоркасерин, т.е. за пациенти с начален ИТМ ≥30 kg/m 2 (затлъстяване) или начален ИТМ ≥ 27 kg/m 2 (наднормено тегло) и поне един свързано с теглото коморбидно състояние (напр. хипертония, дислипидемия или T2DM), заедно с диета с намалено съдържание на калории и повишена физическа активност. 16 Фентерминът като единичен агент преди това е бил одобрен като краткосрочна (няколко седмици) допълнителна терапия към цялостна програма за управление на теглото при пациенти със затлъстяване с начален ИТМ ≥30 kg/m 2 или BMI ≥ 27 kg/m 2 с наличие на други рискови фактори. Смята се, че фентерминът потиска апетита, като стимулира повишеното освобождаване на норепинефрин в хипоталамуса, но няма осезаемо въздействие върху серотонина. Проучванията върху животни предполагат, че ефектите върху загубата на тегло, свързани с топирамат, могат да се дължат на намален прием на калории, намалена енергийна ефективност и увеличен разход на енергия. 17

Дозирането на Qsymia, което изисква титриране нагоре, започва с 3,75 mg/23 mg дневно в продължение на 14 дни, след което се увеличава до 7,5 mg/46 mg дневно. Пациентът трябва да бъде оценен след 12 седмици от приема на дозата от 7,5 mg/46 mg. Ако пациентът не е загубил поне 3% от изходното телесно тегло, Qsymia трябва да се преустанови или дозата да се повиши до 11,25 mg/69 mg за 14 дни, последвана от Qsymia 15 mg/92 mg. Загубата на тегло трябва да се преоцени след допълнителни 12 седмици и ако пациентът не е загубил поне 5% от изходното телесно тегло, Qsymia трябва да се преустанови. Прекратяването трябва да става постепенно (приемане на доза през ден в продължение на 1 седмица преди да се спре напълно лечението), за да се избегне ускоряване на припадък. 16 Стъпкавият режим на дозиране за Qsymia е значително по-сложен от режима на Belviq, който включва просто дозиране два пъти дневно.

Консултирането на пациентите трябва да включва препоръката Qsymia да се дозира сутрин, за да се избегне безсъние. Това лекарство е насрочено като CIV въз основа на потенциала за злоупотреба с фентерминовия компонент (развлекателна употреба или нездравословна загуба на тегло). Както при всички симпатомиметични амини, е необходимо да се наблюдават пациентите, приемащи Qsymia за хипертония и тахикардия. Освен това, тъй като плодът, изложен на топирамат, може да изпитва тератогенни ефекти като цепнатини в устата, Qsymia се предлага само чрез ограничена програма в рамките на Стратегията за оценка на риска и смекчаване. Тази програма включва обучение за предписващи лекари, сертифициране за аптеки и ръководство за лекарства за пациенти, което съдържа подробна важна информация за безопасност. 16.

Ефикасност

Както Belviq, така и Qsymia са тествани в плацебо-контролирани проучвания с различен дизайн, но те не са били оценявани в клинично изпитване директно към главата. По този начин не е възможно директно да се сравни ефикасността на тези две лекарства.

Двойно-сляпо клинично изпитване, което доведе до одобрението на Belviq, използва първични резултати от загуба на тегло на 1 година и поддържане на загуба на тегло на 2 години. Резултатите показват, че 45,7% от пациентите с лоркасерин са загубили поне 5% телесно тегло за 1 година, в сравнение с 20,3% от пациентите на плацебо. От пациентите с лоркасерин, които са загубили над 5% телесно тегло през 1 година, загубата се запазва през 2 година при 67,9%, при 50,3% от пациентите на плацебо. В допълнение, честотата на сърдечната валвулопатия не се е увеличила в групата на лоркасерин. 12

Клиничното изпитване, довело до одобрение на Qsymia, включва мъже и жени с клас II (ИТМ 35-39,9 kg/m 2) или клас III затлъстяване (BMI> 40 kg/m 2), които приемат фентермин и топирамат с удължено освобождаване в продължение на 56 седмици и имат първични резултати от процент загуба на тегло и дял пациенти, постигнали 5% загуба на тегло. Пациентите, приемащи комбинираното лекарство, показват дозозависима средна промяна спрямо изходното ниво от –5,1 kg (дозировка от 3,75 mg/23 mg) или –10,9 kg (дозировка от 15 mg/92 mg) спрямо пациентите на плацебо (–1,6 kg отслабване) . Освен това 45% от пациентите, приемащи 3,75 mg/23 mg и 67% от пациентите, приемащи 15 mg/92 mg, са загубили поне 5% телесно тегло спрямо 17% от пациентите на плацебо. 17

Пандемията на затлъстяването не е просто козметичен проблем, а сама по себе си болест, която значително увеличава риска от други сериозни медицински състояния, включително диабет, сърдечни заболявания и депресия. Историята на изтеглянията от пазара и CV AE на лекарства за затлъстяване може да накара лекарите да се колебаят да предписват тези лекарства поради въпроси относно съотношението риск/полза. FDA изисква постмаркетингови проучвания на двете нови лекарства, включително дългосрочно проучване на CV-резултатите, за да се оцени рискът от големи сърдечни нежелани реакции като сърдечен удар и инсулт. 9,16 Въпреки че е вълнуващо, че FDA одобри нови лекарства за затлъстяване за първи път от 13 години, крайното място на Belviq и Qsymia в терапията за отслабване не е определено.